Enantioselektives Cu - Jinan Palladium Series Co., Ltd

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 3524 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Chirale Organoborverbindungen sind von großem Wert für die asymmetrische Synthese, funktionelle Materialien und die medizinische Chemie. Die Entwicklung chiraler Bis(boryl)alkane, insbesondere optisch angereicherter 1,1-Diborverbindungen, wurde durch das Fehlen direkter Syntheseprotokolle stark gehemmt. Daher ist es eine große Herausforderung, eine einfache und effektive Strategie zur Gewinnung chiraler 1,1-Diborylalkane zu entwickeln. Hier entwickeln wir eine enantioselektive Kupfer-katalysierte Kaskaden-Doppelhydroborierung von terminalen Alkinen und es konnten leicht hochenantiomerenangereicherte gem-Diborylalkane erhalten werden. Unsere Strategie nutzt einfache terminale Alkine und zwei verschiedene Borane, um wertvolle chirale Gem-Bis(boryl)-Alkane mit einem katalytischen und einem Ligandenmuster zu konstruieren, was die einfachste und unkomplizierteste Strategie zum Aufbau solcher chiralen Gem-Dibore darstellt.

Chirale Organoborverbindungen sind von großem Wert für die asymmetrische Synthese und funktionelle Materialien sowie für bioaktive Moleküle1,2,3,4,5,6,7,8. Es wurden unzählige Protokolle entwickelt, um chirale Monoorganoborverbindungen mit kohlenstoffstereogenen Zentren9,10,11,12,13 zu konstruieren, die sich als sehr wertvolle chirale Bausteine in der organischen Synthese erwiesen haben14,15. Im Vergleich zu chiralen Monoorganoborverbindungen könnten enantiomerenangereicherte Bis(boryl)-Verbindungen die Möglichkeit bieten, selektive und mehrfache CC- oder C-Heteroatombindungen aufzubauen, um neue wertvolle chirale Verbindungen zu erzeugen. Allerdings sind chirale Bis(boryl)-Verbindungen aufgrund des Mangels an einfachen Synthesestrategien unterentwickelt. Die Entwicklung effizienter Syntheseprotokolle für den Zugang zu verschiedenen chiralen Bis(boryl)alkanen ist äußerst wünschenswert, um ihre grundlegenden Eigenschaften zu untersuchen und ihre möglichen Anwendungen zu erkunden.

Die enantioselektive Hydroborierung weit verbreiteter Alkene ist eine der wichtigsten und effizientesten Methoden zum Aufbau chiraler Organoborverbindungen. Da sie jedoch normalerweise nur zu chiralen Monoorganoboren führt, wurde die sequenzielle doppelte Hydroborierung leicht verfügbarer Alkine als eine der idealsten Strategien zur Synthese von Bis angesehen Aufgrund der inhärenten Herausforderungen bei der Steuerung der Chemo-, Regio- und Enantioselektivitäten bei Hydrofunktionalisierungen von Alkinen und Mehrkomponentenreaktionen wurde jedoch kaum über enantiomerenangereicherte doppelte Hydroborierungen von Alkinen berichtet9,10,11,12,13. Im Jahr 2009 präsentierte Hoveyda eine enantioselektive kupferkatalysierte 1,2-Hydroborierung aliphatischer terminaler Alkine zur Synthese von 1,2-Bis(boryl)alkanen mit B2pin2 als Borquelle und MeOH als Wasserstoffdonor16; 2012 veröffentlichten Yun und Mitarbeiter eine hoch regio- und stereoselektive Cu-katalysierte doppelte Hydroborierung von Silylalkinen zur Herstellung syn-vicinaler Diboronate, wiederum mit dem B2pin2/MeOH-System13. Im Vergleich zur enantioselektiven 1,2-Doppelhydroborierung von Alkinen sind chirale 1,1-Diborylalkane, die zwei verschiedene Boryleinheiten am selben Kohlenstoffatom enthalten, sehr selten; das bahnbrechende Beispiel stammte 2011 von der Hall-Gruppe17, in der chirales 1,1 -Dibore wurden durch enantioselektive Cu-katalysierte Hydroborierung von Alkenyl-Bdan-Substraten (dan, 1,8-Diaminonaphthalenyl-) mit B2pin2 als Borquelle erzeugt. Zwei Jahre später veröffentlichten Yun und Mitarbeiter eine enantioselektive Hydroborierung von Alkenyl-Bdan mittels Cu-Katalyse mit HBpin als Borquelle (Abb. 1A)2. Obwohl es sich bei Halls Strategie und Yuns Methode um die sporadisch wegweisenden zwei Methoden zur Herstellung chiraler 1,1-Diborylalkane handelt, weisen sie erhebliche Mängel auf, einschließlich der Notwendigkeit, das Alkenyl-Bdan als Ausgangsmaterial durch eine ein- oder zweistufige Synthese mit schmalem Substrat herzustellen Umfang mit sehr wenigen Beispielen und begrenzten synthetischen Anwendungen für die chiralen 1,1-Diborylalkane. Kürzlich entwickelte die Chirik-Gruppe eine asymmetrische Hydrierung unsymmetrischer 1,1-Diborylalkene, um chirale 1,1-Diborylalkane zu erzeugen (Abb. 1B)18. Auch bei dieser Strategie müssen die Ausgangsmaterialien aus Alkinen vorsynthetisiert werden, und auch die chiralen Cobaltkomplexe müssen vorsynthetisiert werden. Angesichts der Verbreitung und leichten Zugänglichkeit von Alkinen und der Prinzipien der grünen Chemie zur Verkürzung der Syntheseschritte gehen wir davon aus, dass Alkine aufgrund unserer bisherigen Erfahrungen mit der Synthese ein sehr guter Ausgangspunkt für die Konstruktion chiraler 1,1-Diborylalkane sein könnten von racemischen 1,1-Diboren. Um die optisch reinen 1,1-Dibore herzustellen, dürfte die übergangsmetallkatalysierte Hydroborierung von Alkinen mit HBR2 als Bor- und Wasserstoffquelle die ideale Lösung für dieses Ziel sein. Allerdings gibt es in unseren vorgeschlagenen Protokollen mehrere erhebliche Herausforderungen: Die Monohydroborierung könnte die dominierende sein19; Es kann zu Homodiboration kommen, die die Reinigung erschwert20,21; Regioselektivität ist bei der Funktionalisierung von Alkinen immer ein Problem22; Last but not least wird die Stereokontrolle eine große Herausforderung sein, die mit geeigneten Metallkatalysatoren und geeigneten chiralen Liganden zu meistern ist. Unsere bisherigen Erfahrungen mit der übergangsmetallfreien Multifunktionalisierung von Alkinen23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 und der kobaltkatalysierten Kaskadenhydrosilylierung und Hydroborierung von Alkinen zum Zugang zu enantiomerenangereicherten 1,1- Silylborylalkane (Abb. 1C)34 führten zu Spekulationen, dass der Einbau von Übergangsmetallen mit der richtigen Wahl von Doppelhydroborierungspartnern entscheidend sein wird, um die oben genannten Probleme zu überwinden.

Eine enantioselektive Hydroborierung von AlkenylBdan zu chiralen 1,1-Diboren. B Asymmetrische Hydrierung von 1,1-Diborylalkenen zu chiralen 1,1-Diborylalkanen. C Enantioselektive Co-katalysierte Hydrosilylierung und Hydroborierung von Alkinen zu chiralen 1,1-Silyboronaten (unsere vorherige Arbeit). D Unsere Strategie für die enantioselektive Kupfer-katalysierte doppelte Hydroborierung von Alkinen zu chiralen 1,1-Diboren (diese Arbeit).

Hier zeigen wir eine allgemeine und effiziente Strategie zum Aufbau enantiomerenangereicherter 1,1-Diborylalkane über eine kupferkatalysierte Doppelhydroborierungskaskade leicht verfügbarer Alkine (Abb. 1D). Die Strategie bietet eine unkomplizierte Methode und einen großen Mehrwert für die Rationalisierung des Zugangs zu den wichtigen chiralen 1,1-Diborylalkanen in einer Weise, die die bestehende Methode ergänzt. Dieses System nutzt die In-situ-Bildung des zentralen terminalen Alkenyl-Bdan-Zwischenprodukts, gefolgt von einer zweiten enantiomerenangereicherten Hydroborierung mit HBpin (Bpin, Pinacolato) mit zwei Schritten, die sich ein katalytisches System teilen. Diese Reaktion ist mit terminalen Alkinen mit einer Vielzahl von Substituenten (einschließlich aliphatischer und aromatischer Substituenten)35,36,37,38,39 kompatibel und zeigt eine hohe Regio- und Stereoselektivität bei Diborylierungen. Weitere mechanistische Studien und DFT-Rechnungen helfen uns, Einblicke in den Mechanismus der schönen Regio- und Stereoselektivität zu gewinnen.

Unsere Studien begannen mit der Untersuchung der Reaktion des racemischen Prozesses unter Verwendung von 4-Phenyl-1-butin (1) als Testsubstrat. Eine Reihe von Bedingungen mit 2,3-Dihydro-1H-naphtho[1,8-de][1–3]diazaborinin (HBdan) als Borylierungsquelle, Pinacolboran (HBpin) als weiteres Borylierungsreagenz, NEt3 als Base, Co (acac)2 als Katalysator und Xantphos als Ligand wurden untersucht, wodurch erfolgreich eine Ausbeute von 68 % des Zielprodukts 4 erzielt wurde (Tabelle 1, Eintrag 1). Anschließend wurden verschiedene Metallkatalysatoren untersucht, wobei sich Co(acac)2 als optimaler Katalysator herausstellte (Tabelle 1, Einträge 2-3). Nach Untersuchung der anderen Parameter wie Liganden, Lösungsmittel und Additive, der Konzentration der Reaktion und der Zugabereihenfolge der Reaktanten (Tabelle 1, Einträge 4–10, Einzelheiten siehe auch Ergänzungstabellen 1 bis 5) wurden die besten Reaktionsbedingungen identifiziert als 0,2 mmol Alkin, 0,24 mmol HBdan, 0,6 mmol HBpin, 4 Mol-% Co(acac)2, 4 Mol-% Xantphos und 3,0 Äquivalente NEt3 in 0,2 ml Cyclohexan für 12 Stunden (Tabelle 1, Eintrag 9). ).

Nachdem wir die optimalen Bedingungen mit nicht-chiraler Transformation erreicht hatten, begannen wir mit der Bewertung der Universalität der optimierten Bedingungen (Tabelle 1, Eintrag 9) bei der Herstellung von racemischen 1,1-Diboren. Der Substratumfang wurde in Abb. 2 dargestellt. Verschiedene nicht aktivierte Aliphaten oder Aromaten Alkine wurden untersucht, um die entsprechenden racemischen 1,1-Dibore mit idealen Reaktionsergebnissen zu liefern. Die Molekülstruktur von Dibor 4 wurde durch röntgenkristallographische Analyse bestätigt (CCDC 2039502, Einzelheiten siehe ergänzende Abbildung 15). Der Einfluss unterschiedlicher Kohlenstoffkettenlängen aliphatischer Alkine wurde untersucht und die Produkte 4–14 wurden jeweils in angemessenen Ausbeuten erhalten. Die Substrate mit sperrigen Isopropyl- und Cycloalkylgruppen waren ebenfalls gute Kandidaten, um die Zielprodukte in zufriedenstellenden Ausbeuten zu liefern (6,8). Alkine, die verschiedene funktionelle Gruppen tragen, wie silylgeschützte Alkohole, Diethoxypropyl und Ester, waren alle kompatibel und die entsprechenden Produkte (15–16, 18–33) wurden in guten Ausbeuten erhalten. Es lohnt sich herauszufinden, dass N-Boc-4-Ethinylpiperidin auch unter unseren Standardbedingungen reibungslos reagieren kann (17). Bemerkenswert ist, dass die Olefineinheit (18) die Reaktion nicht stört und intakt bleibt, was darauf hinweist, dass die Reaktion eine gute chemische Selektivität und eine ideale regionale Selektivität aufweist. Die hohe funktionelle Kompatibilität zwang uns, unsere Strategie auf bioaktive oder therapeutische Wirkstoffe zu übertragen (Abb. 2). Verschiedene bioaktive Moleküle oder medizinische Wirkstoffe wurden in die entsprechenden aliphatischen Alkine umgewandelt, die alle unter unseren Standardbedingungen zu einer sehr guten Reaktion der jeweiligen Zielprodukte führen konnten (z. B. Sorbinsäure (22), 2-Propylpentansäure (23), 1). -Phenylcyclopentan-1-carbonsäure (24), (R)-2-Phenylpropansäure (25), Benzoesäure (26), (S)-Ibuprofen (27), α-Methylzimtsäure (28), (1 S, 2 S,4 R)-5-Norbornen-2-carbonsäure (29), 1,4-Benzodioxan-2-carbonsäure (30), Adapalen (31), Naproxen (32) und Gemfibrozil (33)). Erfreulicherweise konnte die CC-Doppelbindung in unserem System gut erhalten bleiben, was auch bewies, dass diese Methode eine ausgezeichnete Chemoselektivität aufweist (22, 28 und 29).

Reaktionsbedingungen: aNachdem Co(acac)2 (4 Mol-%), Xantphos (4 Mol-%), HBdan (0,24 mmol) und NEt3 (0,6 mmol) 10 Minuten lang bei Raumtemperatur in Cyclohexan (0,2 ml, 1 M) gemischt wurden , HBpin (0,3 mmol) und 1 (0,2 mmol) wurden anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. b50 °C.

Nicht nur aliphatische terminale Alkine ergaben eine sehr gute Reaktion, die doppelten Hydroborierungen konnten auch auf vielseitige aromatische Acetylene angewendet werden. Insgesamt tolerierten die Standardbedingungen sowohl elektronenreiche als auch elektronenarme funktionelle Gruppen an den aromatischen Ringen (Abb. 2, unten). Wenn der aromatische Ring verschiedene Substituenten wie Me, Et, tBu, iPr, C4H9, C3H7, Ph, OMe, OC5H11, NMe2, COOEt trug, konnte die Reaktion reibungslos ablaufen und die erwarteten Produkte 35–46 wurden in ordentlichen Ausbeuten erhalten. Es ist bemerkenswert, dass die geringeren Ausbeuten bei Reaktionen mit Arylalkinen, die Halogene in der para-Position tragen, solche Substrate durch Erhöhen der Reaktionstemperatur auf 50 °C korrigiert werden konnten (47–53). Darüber hinaus waren auch Alkine mit anderen aromatischen Substituenten wie Dimethylthiochroman (54), Thiophen (55), Phenanthren (56), 4-Carbazolebenzen (57) und 2-Naphthyl (58) gute Kandidaten, die die gewünschten Produkte in guten Ausbeuten lieferten .

Inspiriert durch den Erfolg bei der racemischen Synthese von 1,1-Diboren beschlossen wir, diese racemische Umwandlung als enantioselektiven Prozess zu interpretieren. Zunächst verwendeten wir Co(acac)2 als Katalysator und bewerteten die chiralen Diphosphinliganden. In einer Reihe von Versuchen stellte sich heraus, dass Walphos der beste war. Nach einem umfassenden Screening hatten wir jedoch immer noch mit den geringen Erträgen und den unbefriedigenden ee-Werten zu kämpfen. Angesichts des Einflusses von Metallen auf die Reaktionsergebnisse beschlossen wir, Metallkatalysatoren (wie Co(acac)2, Co(acac)3, Cu(acac)2) neu zu bewerten. Wir waren angenehm überrascht, dass Cu(acac)2 dies könnte liefern das optimale Ergebnis mit den enantiomerenangereicherten 1,1-Diboren 59 in 76:24 er (Tabelle 2, Eintrag 4). Ermutigt durch die gewünschte Leistung von (R,R)-Me-Ferrocelan erwies sich für unsere Reaktion als unwirksam (Tabelle 2, Einträge 7–8). Nach dem Screening einer Reihe von Lösungsmitteln (Einzelheiten siehe Ergänzungstabelle 9) wurden keine besseren Ergebnisse als Cyclohexan (1,0 ml) erzielt (Tabelle 2, Eintrag 9). Nachdem wir das beste Lösungsmittel ermittelt hatten, untersuchten wir (R,R)-Walphos mit unterschiedlichen Substitutionen und stellten fest, dass (R,R)-Walphos immer noch der beste Ligand war. Dann haben wir weitere Untersuchungen und Tests zu Additiven, der Menge an Katalyse und Liganden, unterschiedlicher Zugabereihenfolge und Reaktionszeiten durchgeführt (Einzelheiten finden Sie in den Ergänzungstabellen 10, 13 und 14).

Wir fanden, dass die Reaktion in Abwesenheit von PMHS abläuft und das gewünschte Produkt ebenfalls erhalten werden konnte, allerdings waren Ausbeute und ee-Wert nicht zufriedenstellend (33 % Ausbeute mit 88:12 er). Inspiriert durch Engles Arbeit[10] untersuchten wir die Menge an PMHS und anderen Basen (Einzelheiten finden Sie in der Ergänzungstabelle 11) und stellten fest, dass die Zugabe von PMHS für den Erfolg unserer Transformation sehr wichtig ist, und zwar ein Äquivalent von PMHS PMHS ist jedoch erforderlich, um eine gute Produktausbeute zu erzielen. Allerdings hat PMHS kaum Einfluss auf die Selektivität unserer Umwandlung40. Basierend auf unserer vorherigen Arbeit (Abb. 1C)34 haben wir erkannt, dass die Reihenfolge und die Zugabezeit die Effizienz der Transformation beeinflussen. Daher haben wir Kontrollexperimente sorgfältig durchgeführt, um die Länge der Zugabezeit herauszufinden (siehe Ergänzungstabelle 15 für). Einzelheiten). Es zeigte deutlich, wie wichtig die Zeitkontrolle bei dieser Transformation ist, und 10 Minuten nach der Zugabe von HBdan und PMHS mit Katalysator und Ligand wurde das gewünschte Produkt mit guter Ausbeute und guter Enantioselektivität erhalten. Wir glauben, dass das Ergebnis auf die anfängliche Bildung von Cu-H-Spezies aus Cu-Katalysator und HBdan und PMHS zurückzuführen sein könnte. Weitere DFT-Rechnungen legen auch nahe, dass die Bildung des intermediären Alkenyl-Bdan sehr wichtig ist, da andernfalls 1,1-diBpin ein unvermeidliches Nebenprodukt ist, das vom intermediären Alkenyl-Bpin stammt. Daher ist die Zugabe von HBdan vor HBpin von entscheidender Bedeutung die guten Ausbeuten und Enantioselektivitäten. Schließlich identifizierten wir die besten Bedingungen wie folgt: Nachdem Cu(acac)2 (6 Mol-%), Walphos (6 Mol-%), HBdan (0,24 mmol) und PMHS (1,0 Äquiv.) in 1,0 ml Cyclohexan bei Raumtemperatur gemischt wurden Nach ca. 10 min wurden HBpin (0,3 mmol) und 1 (0,2 mmol) anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 60 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das gewünschte chirale Produkt 59 wurde in 78 % Ausbeute mit 94:6 er erhalten (Tabelle 2, Eintrag 14).

Nachdem wir die Bedingungen für die enantioselektive Reaktion festgelegt hatten, begannen wir mit der Untersuchung des Reaktionsbereichs und die Ergebnisse sind in Abb. 3 dargestellt. Zu unserer Freude wurden, ebenso wie ihre racemischen Kongenere, verschiedene nichtaktivierte aliphatische und aromatische Alkine untersucht und lieferten reibungslos das entsprechende chirale 1, 1-Dibore mit gewünschten Reaktionsergebnissen. Aliphatische Alkine mit unterschiedlicher Kohlenstoffkettenlänge wurden ebenfalls untersucht, um die gewünschten Produkte in guten Ausbeuten und mit hoher Stereoinduktion zu liefern (59–70). Die Molekülstruktur des asymmetrischen Dibors 59 wurde durch röntgenkristallographische Analyse bestätigt (CCDC 2107254, Einzelheiten siehe ergänzende Abbildung 16). Bemerkenswert ist, dass diese asymmetrische Reaktion eine Vielzahl an an der Kohlenstoffkette installierten Funktionalitäten wie Boc-geschütztes Amin (71), Silyl-geschützten Alkohol (72–75) und Ester (76–87) tolerieren konnte. Diese hohe Funktionalitätskompatibilität hat uns ermutigt um unser Syntheseschema auf die späte Entwicklung bioaktiver oder pharmazeutischer Wirkstoffe auszudehnen. Bei der Behandlung unter den Standardbedingungen wurde eine Reihe von Alkinen abgeleitet von Sorbinsäure, 2-Propylpentansäure, Benzoesäure, p-Toluylsäure, 4-Cyclohexylbenzoesäure, α-Methylaminosäure, Gemfibrozil, (R)-2-Phenylpropansäure ( S)-Ibuprofen, (S)-Naproxen und (1 S,2 S,4 R)-5-Norbornen-2-carbonsäure lieferten alle entsprechende enantiomerenangereicherte chirale gem-Diborylalkane in guten Ausbeuten mit sowohl hohen Regio- als auch Stereoselektivitäten (77). –86). Die erfolgreichen Entwicklungen dieser bioaktiven oder therapeutischen Wirkstoffe bestätigten die Milde und die breite Kompatibilität funktioneller Gruppen dieser asymmetrischen Transformation.

Reaktionsbedingungen: aNachdem Cu(acac)2 (6 Mol-%), Walphos (6 Mol-%), HBdan (0,24 mmol) und PMHS (0,2 mmol) 10 Minuten lang in Cyclohexan (1,0 ml) bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde HBpin ( Anschließend wurden bei Raumtemperatur 1 (0,3 mmol) und 1 (0,2 mmol) zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 60 h bei Raumtemperatur gerührt. bJosiphos (6 Mol-%).

Bemerkenswert ist, dass Arylalkine im Vergleich zur Unempfindlichkeit gegenüber strukturellen Variationen bei aliphatischen Alkinen hinsichtlich der Enantioselektivität unter den asymmetrischen Bedingungen erhebliche Unterschiede aufwiesen. Wenn wir Phenylacetylen als Substrat unter den oben genannten Standardbedingungen verwenden, können wir das Zielprodukt 87 nur in einer Ausbeute von 43 % und einem Verhältnis von 71:29 erreichen. Durch eine Reihe von Prozessoptimierungsstudien identifizierten wir Josiphos als den besten chiralen Diphosphinliganden, der eine Ausbeute von 52 % und ein Verhältnis von 91:9 zum Zielprodukt 87 liefern konnte. Die Molekülstruktur des asymmetrischen Dibors 89 wurde durch röntgenkristallographische Analyse bestätigt ( CCDC 2118336, Einzelheiten siehe ergänzende Abbildung 17). Chiral funktionalisierte Produkte mit Me, Et, C3H7 und Substituenten wurden in brauchbaren Ausbeuten und guten er-Werten (88–91) hergestellt.

Da unsere experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die Reaktion für die Bildung eines 1,1-bifunktionalisierten Produkts gegenüber anderen Nebenprodukten von Vorteil ist, untersuchten wir anschließend den Ursprung der signifikanten Regioselektivität und Stereoselektivität bei dieser Transformation. Als 1 HBdan in Abwesenheit von HBpin ausgesetzt wurde, wurden Spuren von Alkenyl-Bdan 93 durch Gaschromatographie (GC)-Analyse mit Dodecan als internem Standard unter den Standardreaktionsbedingungen nachgewiesen (Abb. 4, Gleichung 1). Bemerkenswert ist, dass bei Zugabe von nur HBpin 1,1-Diboronalkan 94 in einer Ausbeute von 40 % durch GC-Analyse nachgewiesen wurde, während Alkyl-Bpin 95 mit Spuren von Alkenyl-Bpin 96 nachgewiesen wurde (Abb. 4, Gleichung 2). . Darüber hinaus wurde bei gleichzeitiger Zugabe von HBdan, HBpin und Alkin zu Beginn der Reaktion das Zielprodukt 59 in einer Ausbeute von 53 % im Verhältnis 90:10 nachgewiesen, wobei 1,1-Diboralkan 94 in einer Ausbeute von 15 % nachgewiesen wurde (Abb. 4, Gleichung 3). Diese Ergebnisse deuteten auf zwei mögliche Wege hin, nämlich darauf, ob Alkenyl-Bdan 93 oder Alkenyl-Bpin 96 zuerst für unsere Transformation gebaut wurde. Um den plausiblen Weg herauszufinden, haben wir die beiden möglichen Zwischenprodukte Alkenyl-Bdan 93 und Alkenyl-Bpin 96 unter Verwendung der Standardbedingungen für die asymmetrische Synthese hergestellt. Unter chiralen Standardbedingungen reagierte Alkenyl-Bdan 93 mit HBpin reibungslos zu 59 in 88 % Ausbeute und 95:5 er (Abb. 4, Gleichung 4a), aber die Reaktion von Alkenyl-Bpin 96 mit HBdan ergab nur 14 % Ausbeute und 44 :56 er, um das Diborprodukt 59 zu ergeben (Abb. 4, Gleichung 5a). Unter den racemischen Standardbedingungen wurden ähnliche Ergebnisse erhalten: Alkenyl-Bdan 93 reagierte reibungslos mit HBpin und ergab 4 in 86 % Ausbeute (Abb. 4, Gleichung 4b), aber die Reaktion von Alkenyl-Bpin 96 mit HBdan verlief nicht und lieferte nur Spuren des Zielprodukts 4 (Abb. 4, Gleichung 5b). Die Umsetzung von 59 unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines großen Überschusses an CD3OD (0,5 ml) führte zur selektiven Protodeborierung der Bpin-Einheit und ergab das Bdan-substituierte Alkan 97 in 74 % Ausbeute und 99 % D (Abb. 4, Gl . 6)41.

(1) 1 wurde unter den Standardreaktionsbedingungen HBdan in Abwesenheit von HBpin ausgesetzt. (2) 1 wurde unter den Standardreaktionsbedingungen in Abwesenheit von HBdan HBpin ausgesetzt. (3) Eintopfreaktion zum Zielprodukt 59. (4) Alkenyl-Bdan 93 und HBpin wurden unter den Standardreaktionsbedingungen exponiert. (5) Alkenyl-Bpin 96 und HBdan wurden unter den Standardreaktionsbedingungen exponiert. (6) Deuterium-Experiment. (7) die Ausbeuteänderungen von Alkenyl-Bdan 93 und Zielprodukt 4 über die Reaktionszeit.

Gemäß dem vorherigen Bericht2,9,10,11,12,16,13,17,18,19,40,42,43,44 und Kontrollexperimenten stellen wir den möglichen Reaktionsmechanismus der kupferkatalysierten enantioselektiven doppelten Hydroborierung vor von Alkinen (Abb. 5). Die erste Hydroborierung beginnt mit der Bildung von Kupferhydridspezies aus Cu(acac)2, Ligand, HBdan und PMHS. Alkin 1 reagiert mit der Kupferhydridspezies durch Insertion einer Cu-H-Bindung, um die Vinylkupferspezies I zu erzeugen, die eine σ-Bindungsmetathese mit HBdan durchführt, um Vinyl-Bdan II zu liefern und Cu-H-Spezies freizusetzen, um den ersten Zyklus zu beenden und den zweiten zu starten Katalytischer Zyklus. Vinyl-Bdan II reagiert erneut mit Cu-H-Spezies und erzeugt die Alkylkupferspezies III, die eine weitere σ-Bindungsmetathese mit HBpin durchführt. Durch die Freisetzung von Produkt IV und die Regenerierung des Cu-H-Komplexes ist der Katalysezyklus für die zweite Hydroborierung abgeschlossen.

Die Reaktion verläuft über den 1. Hydroborierungszyklus mit HBdan und den 2. Hydroborierungszyklus mit HBpin.

Als nächstes führten wir Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT) durch, um unseren vorgeschlagenen Mechanismus weiter zu validieren (SMD-M06L/6-311+G(d,p)/SDD(Cu,Fe)//B3LYP-D3/6-31G(d). /SDD(Cu,Fe), Berechnungsdetails finden Sie in den Zusatzinformationen 1). Als Modellsubstrat wurde das strukturell einfachste Cyclopropylalkin gewählt. Die Ergebnisse sind in Abb. 6 dargestellt. Die Hydroborierungszyklen beginnen mit der Koordination des Alkinsubstrats an das Kupferhydrid (Cat), das eine regioselektive Alkininsertion in das Cu-H durchläuft Bindung über einen viergliedrigen Übergangszustand (Struktur hier nicht gezeigt, Einzelheiten siehe ergänzende Abbildung 1), um die Vinylkupferspezies Int-1 zu erzeugen. Die berechnete freie Aktivierungsenergie (ΔG‡) für diesen Schritt beträgt 17,4 kcal/mol und die freie Reaktionsenergie (ΔG) beträgt -22,3 kcal/mol, in Übereinstimmung mit früheren Berechnungsergebnissen10. Int-1 könnte kompetitiv mit H-Bdan 2 oder H-Bpin 3 reagieren und entweder konzertierte oder schrittweise σ-Bindungsmetatheseprozesse über TS1 oder TS5 durchlaufen, um die wichtigsten Alkenylbor-Zwischenprodukte Int-2 bzw. Int-6 zu bilden und diese zu regenerieren aktiver Kupferhydrid-Katalysator. Alkenyl Bdan Int-2 kann anschließend mit dem Kupferhydridkatalysator (Cat) unter Verwendung einer seiner beiden Seiten (über TS2R oder TS2S) reagieren, um chirale Alkylkupfer-Zwischenprodukte Int-3R bzw. Int-3S zu erzeugen. TS2R, das letztendlich zum Hauptenantiomerprodukt (R)-63 führt, ist energetisch günstiger als TS2S. Int-3R durchläuft dann eine chemoselektive σ-Bindungsmetathese mit H-Bpin 3 über TS3R unter Beibehaltung der Stereochemie, um den Katalysezyklus bereitzustellen. Die konkurrierende Reaktion von H-Bdan 2 mit Int-3R über TS4 ist sowohl kinetisch als auch thermodynamisch energiereicher, was mit der experimentellen Beobachtung übereinstimmt, dass Int-4 nicht gebildet wird. Im konkurrierenden Weg, der zunächst Alkenyl-Bpin Int-6 bildet, begünstigt die anschließende zweite Hydroborierung die letztendliche Bildung der 1,1-Diborspezies Int-8 über TS7, das experimentell beobachtete Hauptnebenprodukt. Die Reaktion zwischen Int-7 mit H-Bdan 2 ist aufgrund einer viel höheren Barriere und einer schlechten Enantioselektivität ungünstig. Dieses Ergebnis stimmt gut mit dem Kontrollexperiment überein, dass die Reaktion zwischen Alkenylbor 96 und H-Bdan 2 nur das entsprechende Produkt mit 14 % Ausbeute und 44:56 er lieferte. Insgesamt sind zwar die Energien der konkurrierenden ersten Hydroborierung zwischen den Alkenylkupferspezies Int-1 mit H–Bpin 3 oder H–Bdan 2 vergleichbar, ihre anschließende Barriere über TS6S (18,0 kcal/mol) ist jedoch höher als die von TS2R (10,6 kcal). /mol). Zusammen mit den berechneten Chemo- und Enantioselektivitäten und den Ergebnissen der entsprechenden Kontrollexperimente wird der vorgeschlagene Mechanismus für die Bildung des Hauptprodukts gestützt. Die Berechnungsergebnisse sagten auch die unvermeidbare Bildung des Nebenprodukts voraus, was die moderaten Ausbeuten dieser Reaktionen begründete. Um den Ursprung der Enantioselektivität für den Hydrokuprierungsprozess weiter zu untersuchen, führten wir eine Verzerrungs-/Wechselwirkungsanalyse45 an TS2R und TS2S durch (Abb. 6B). Die Übergangszustandsstrukturen wurden in zwei Fragmente getrennt, die dem Cu-H-Katalysator bzw. dem Vinyl-Bdan-Substrat entsprechen. Wir fanden heraus, dass die Verzerrungsenergie des Katalysators (ΔEdist-cat) den Hauptbeitrag zur Enantioselektivität leistet. Die Katalysatortasche nimmt eine Seite des sich nähernden Vinyl-Bdan-Substrats besser auf als die andere. Die relativ große und starre Struktur der planaren Bdan-Gruppe führt dazu, dass sich die Phenylgruppe am Phosphinliganden im ungünstigen TS2S nach oben verzerrt, was zu einer größeren Verzerrungsenergie des Katalysators (10,8 kcal/mol) als der von TS2R (7,0 kcal/mol) führt. mol).

Ein Profil der freien Energie für die konkurrierenden Hydroborierungszyklen. B Stereoselektivitätsbestimmende Übergangszustandsstrukturen.

Zusammenfassend offenbaren wir eine Cu-katalysierte enantioselektive 1,1-Diborierungsreaktion aus zwei verschiedenen Boranen und leicht zugänglichen terminalen Alkinen. Diese Methode zeigt eine lobenswerte Regio-, Chemo- und Enantioselektivität und könnte wertvolle chirale gem-Bis(boryl)alkane mit einer Katalyse und einem Ligandenmuster aus einfachen terminalen Alkinen und zwei verschiedenen Boranen liefern, was die einfachste und unkomplizierteste Strategie für darstellt Aufbau solcher chiraler Edelstein-Dibore. Wir glauben, dass diese Forschung die Bemühungen zur Synthese abgeleiteter enantiomerenangereicherter Borylalkane fördern und neue Wege für die asymmetrische Bifunktionalisierung von Alkinen eröffnen wird. Die DFT-Berechnung veranschaulicht die schöne Regioselektivität, Chemoselektivität und Enantioselektivität.

Ein Röhrchen wurde unter N2-Atmosphäre mit Co(acac)2 (4 Mol-%) und Xantphos (4 Mol-%) befüllt, anschließend wurden Cyclohexan (0,2 ml), HBdan (0,24 mmol) und NEt3 (0,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden HBpin (0,3 mmol) und 1 (0,2 mmol) anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die entsprechenden gem-Diborylalkane 4 zu ergeben.

Ein Röhrchen wurde unter N2-Atmosphäre mit Co(acac)2 (4 Mol-%) und Xantphos (4 Mol-%) befüllt, anschließend wurden Cyclohexan (0,2 ml), HBdan (0,24 mmol) und NEt3 (0,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden HBpin (0,3 mmol) und Phenylacetylen enthaltendes Halogen (0,2 mmol) anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 12 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das entsprechende Produkt gem-Diborylalkan 47 zu ergeben.

Ein Röhrchen wurde unter N2-Atmosphäre mit Cu(acac)2 (6 Mol-%) und Walphos (6 Mol-%) befüllt, anschließend wurden Cyclohexan (1,0 ml), HBdan (0,24 mmol) und PMHS (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden HBpin (0,3 mmol) und 1 (0,2 mmol) anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das entsprechende Produkt (R)-59 zu ergeben.

Ein Röhrchen wurde unter N2-Atmosphäre mit Cu(acac)2 (6 Mol-%) und Josiphos (6 Mol-%) beschickt, anschließend wurden Cyclohexan (1,0 ml), HBdan (0,24 mmol) und PMHS (1,0 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden HBpin (0,3 mmol) und Phenylacetylen (0,2 mmol) anschließend bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde die resultierende Mischung 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das entsprechende Produkt (S)-87 zu ergeben.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem Artikel und seinen ergänzenden Informationen enthalten. Kristallographische Daten wurden beim Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC) als CCDC 2039502 (4), 2107254 (59) und 2118336 (89) hinterlegt und können kostenlos beim CCDC über www.ccdc.cam.ac.uk/ bezogen werden. getstructures. Experimentelle Verfahren, Charakterisierung neuer Verbindungen und DFT-Berechnungen (siehe Zusatzdaten 1 für XYZ-Koordinaten) sind in den Zusatzinformationen verfügbar.

Eine Korrektur zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32433-7

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Wir danken der National Natural Science Foundation of China (21772046 und 21931013) (an QS) und dem Open Research Fund der School of Chemistry and Chemical Engineering der Henan Normal University (an QS) für die finanzielle Unterstützung. Die Computerarbeit wurde vom Center for Computational Science and Engineering der Southern University of Science and Technology und dem CHEM-Hochleistungs-Supercomputer-Cluster (CHEM-HPC) am Department of Chemistry der Southern University of Science and Technology unterstützt. Wir danken Dr. Xiaoyong Chang von der South University of Science and Technology für die Kristallanalyse. Die Autoren danken außerdem dem Instrumental Analysis Center der Huaqiao-Universität für die Unterstützung bei der Analyse.

Institut für Materietransformation der nächsten Generation, College of Material Sciences Engineering, Huaqiao University, Xiamen, Fujian, 361021, China

Shengnan Jin, Kang Liu, Shuai Wang, Xiujuan Huang, Xue Li und Qiuling Song

Abteilung für Chemie und Shenzhen Grubbs Institute, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, 518055, China

Jinxia Li, Wei-Yi Ding & Peiyuan Yu

Fakultät für Chemie und Chemieingenieurwesen, Henan Normal University, Xinxiang, Henan, 453007, China

Qiuling-Lied

Staatliches Schlüssellabor für elementoorganische Chemie, Nankai-Universität, Tianjin, China

Qiuling-Lied

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QS konzipierte und leitete das Projekt. SJ führte Experimente durch und bereitete die ergänzenden Informationen vor. KL, WD, SW, XH und XL halfen bei der Sammlung einiger neuer Verbindungen und der Analyse der Daten. PY und JL führten die DFT-Berechnungen durch und entwarfen die DFT-Teile. QS, PY und SJ haben den Artikel geschrieben. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und kommentierten das Manuskript.

Korrespondenz mit Peiyuan Yu oder Qiuling Song.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Pier A Champagne, Santanu Panda und dem anderen, anonymen Gutachter für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Jin, S., Li, J., Liu, K. et al. Enantioselektive Cu-katalysierte doppelte Hydroborierung von Alkinen zum Zugang zu chiralen gem-Diborylalkanen. Nat Commun 13, 3524 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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Eingegangen: 28. Dezember 2021

Angenommen: 08. Juni 2022

Veröffentlicht: 20. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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