Enantioselektives alkylierendes Kreuz - Jinan Palladium Series Co., Ltd

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 2953 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Unpolare Alkyleinheiten, insbesondere Methylgruppen, werden häufig zur Modifizierung bioaktiver Moleküle bei der Leitstrukturoptimierung in der medizinischen Chemie verwendet. Daher haben sich übergangsmetallkatalysierte alkylierende Kreuzkupplungsreaktionen unter Verwendung leicht verfügbarer und umweltfreundlicher C-O-Elektrophile als leistungsstarke Werkzeuge zum Einbau von Alkylgruppen etabliert, die C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung erfolgt jedoch über eine asymmetrische Aktivierung der aromatischen CO-Bindung für die Synthese alkylierter chiraler Verbindungen bleibt unklar. Hier erschließen wir eine C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung über die enantioselektive Aktivierung der aromatischen CO-Bindung für die effiziente Synthese vielseitiger axial-chiraler 2-Alkyl-2'-hydroxyl-biaryl-Verbindungen. Durch den Einsatz eines einzigartigen chiralen N-heterocyclischen Carbenliganden wird diese Umwandlung durch Nickelkatalyse mit guter Enantiokontrolle erreicht. Mechanistische Studien deuten darauf hin, dass bis-ligierte Nickelkomplexe als katalytisch aktive Spezies bei der enantioselektiven alkylierenden Kreuzkupplung gebildet werden könnten. Darüber hinaus legen weitere Ableitungsexperimente nahe, dass diese entwickelte Methodik vielversprechend für die Synthese komplexer Moleküle und die asymmetrische Katalyse ist.

Der Einbau unpolarer Alkyleinheiten, insbesondere Methylgruppen, hat sich als wirksames Instrument zur Modifizierung bioaktiver Moleküle während der Leitstrukturoptimierung in der medizinischen Chemie erwiesen1,2. Beispielsweise weisen die methylierten Biphenylamide (BPAs) eine 200-fach höhere Bindungsaffinität (Ki) der p38α-MAP-Kinase auf als die ursprünglichen BAPs (Abb. 1a)3. Daher stellt die Entwicklung von Strategien für den effizienten und direkten Einbau unpolarer Alkylgruppen ein attraktives Ziel in der organischen Synthese dar. Ausgelöst durch die leichte Verfügbarkeit und die natürliche Häufigkeit sauerstoffbasierter Verbindungen haben übergangsmetallkatalysierte C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungen über die Aktivierung aromatischer CO-Bindungen in den letzten Jahrzehnten große Aufmerksamkeit erregt und wurden entwickelt als leistungsstarkes Werkzeug für den Einbau von Alkylgruppen (Abb. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Beispielsweise wurde durch Wenkerts Arbeit im Jahr 198411 eine breite Palette effizienter Protokolle für die alkylierende Spaltung aromatischer CO-Bindungen etabliert12,13,14,15,16,17. Rueping und Mitarbeiter berichteten auch über eine effiziente dealkoxylierende Alkylierung von Arylethern unter Verwendung eines difunktionellen Lithium-Nukleophils18. Darüber hinaus offenbarten die Gruppen von Chatani, Tobisu und Rueping allgemeinere C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungen über CO-Bindungsaktivierung19,20,21,22. Kürzlich demonstrierten Shi und Mitarbeiter die Nickel-katalysierte methylierende Kreuzkupplung unter direkter Verwendung von Arenolen als Ausgangsmaterial23. Trotz dieser Fortschritte wurden keine Beispiele für die C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung über asymmetrische aromatische CO-Bindungsaktivierung berichtet.

a Die Wirkung unpolarer Methylgruppen in der medizinischen Chemie. b Einbau von Alkylgruppen über die Aktivierung nichtaktivierter aromatischer CO-Bindungen. c Naturprodukte und chirale Katalysatoren, die von chiralen Verbindungen des Typs A abgeleitet sind. d Typischer Syntheseweg für die Herstellung chiraler Verbindungen des Typs A. e Enantioselektive arylative Spaltung der aromatischen CO-Bindung (unsere vorherige Arbeit). f Diese Arbeit: die alkylierende Kreuzkupplung durch enantioselektive Aktivierung der aromatischen CO-Bindung. BINOL 1,1'-bi-2-naphthol, PG-Schutzgruppe, LG-Abgangsgruppe, FG-Funktionsgruppe, MTBE-Methyl-tertbutylether.

Andererseits sind axial-chirale Biarylgerüste, einschließlich der axial-chiralen Verbindungen des Typs A (2-Alkyl-2'-hydroxyl-biaryle), in Naturstoffen weit verbreitet24,25,26 und die meisten von ihnen wurden als identifiziert bioaktive Moleküle27,28,29,30. Besonders hervorzuheben ist, dass bei der asymmetrischen Synthese eine Vielzahl privilegierter Liganden und Katalysatoren leicht aus dem axial-chiralen 2-Methyl-2'-hydroxyl-biaryl-Strukturmotiv abgeleitet werden können (Abb. 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. Obwohl große Anstrengungen in die effiziente Synthese axial-chiraler Biaryle gesteckt und verschiedene Strategien entwickelt wurden39,40,41,42,43 bleibt die Synthese axial-chiraler Gerüste vom Typ A eine Herausforderung, wahrscheinlich aufgrund der Unfähigkeit von unpolaren Alkylgruppen als dirigierende Gruppe und die schlechte Kompatibilität mit freien ortho-Hydroxyl-Funktionsgruppen (OH) in diesen Methoden. Herkömmlicherweise erfolgte die Herstellung axial-chiraler Verbindungen des Typs A über mehrere Schritte, einschließlich des Schutzes der Hydroxylgruppe, des Aufbaus der Abgangsgruppe, der übergangsmetallkatalysierten Kreuzkupplung und der Entschützung, unter Verwendung von enantiomerenangereichertem 1,1′-Bi-2- Naphthol (BINOL)-Derivate als Ausgangsmaterialien, daher waren die praktischen Anwendungen dieses axial-chiralen Biarylgerüsts in der asymmetrischen Synthese und Arzneimittelentwicklung aufgrund der schlechten Stufen- und Atomökonomie begrenzt (Abb. 1d)44,45,46.

Kürzlich hat sich die durch Übergangsmetalle katalysierte enantioselektive ringöffnende Kreuzkupplungsreaktion als vielversprechende Strategie für die Synthese axial chiraler Biarylgerüste herausgestellt, die native funktionelle Gruppen besitzen47,48,49,50,51,52,53,54,55, 56. Mit dieser Strategie fragten wir uns, ob eine enantioselektive C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungsreaktion über eine übergangsmetallkatalysierte asymmetrische aromatische CO-Bindungsspaltung von Diarylfuranderivaten zugänglich gemacht werden könnte. Ein solches enantioselektives katalytisches Protokoll verfügt über enorme Synthesepotenziale für den Zugang zu vielfältigeren funktionalisierten axial-chiralen 2-Alkyl-2′-hydroxyl-biaryl-Gerüsten und bietet damit eine äußerst wünschenswerte Lösung zur Bewältigung der oben genannten Herausforderungen in der asymmetrischen Katalyse. Über enantioselektive Ringöffnungsreaktionen mit C(sp3)-C(sp2)-Bindungsbildung wurde derzeit jedoch nur selten berichtet, was wahrscheinlich auf die hohe Barriere der reduktiven Eliminierung aus Übergangsmetallkomplexen zurückzuführen ist57,58,59. Bisher haben beispielsweise nur Hayashi und Mitarbeiter über eine enantioselektive methylierende ringöffnende Kreuzkupplung unter Verwendung von Dinaphthylthiophen als Ausgangsmaterial berichtet, wobei nur 68 % ee beobachtet wurden51. Darüber hinaus erwies sich in unserer zuvor berichteten enantioselektiven arylierenden Kreuzkupplung das Methyl-Grignard-Reagens als ungeeignetes Nukleophil und es wurde kein gewünschtes Produkt geliefert, was die Herausforderungen bei der entwickelten enantioselektiven C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung von nichtaktivierten Verbindungen weiter verdeutlicht aromatische CO-Elektrophile (Abb. 1e)54.

In dieser Arbeit überwinden wir durch den Einsatz eines einzigartigen chiralen N-heterocyclischen Carben (NHC)-Liganden die Herausforderungen und erschließen das C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungsprotokoll über die enantioselektive Aktivierung aromatischer CO-Bindungen (Abb. 1f). ). Es werden experimentelle und rechnerische Untersuchungen des Mechanismus durchgeführt, die darauf hindeuten, dass bis-ligierte Nickelkomplexe als katalytisch aktive Spezies für diese enantioselektive alkylierende Kreuzkupplung der aromatischen CO-Bindung dienen könnten. Durch die Verwendung des entwickelten katalytischen Systems werden vielseitige axial-chirale 2-Alkyl-2′-hydroxyl-biaryl-Gerüste in hohen Ausbeuten und mit hoher Enantioselektivität (bis zu 99 % Ausbeute und 99,5 % ee) geliefert und weitere Ableitungen für die Synthese durchgeführt verschiedener axial-chiraler Biarylgerüste.

Reaktionsentwicklung und -optimierung. Wir begannen unsere Untersuchung mit der Wahl der Kreuzkupplung von Dinaphthylfuran 1a mit Methylmagnesiumbromid 2a als Modellsystem für die Optimierung der Reaktionsbedingungen aufgrund des magischen Methyleffekts bei der Wirkstoffentwicklung (Tabelle 1)1. Nach der Untersuchung verschiedener Reaktionsparameter stellten wir erfreut fest, dass eine Kombination aus Ni(cod)2 (10 Mol-%) und dem chiralen NHC-Liganden L1 (20 Mol-%) die gewünschte enantioselektive Kreuzkupplung in Toluol (0,1 M) effizient ermöglichen könnte ) bei 60 °C für 24 h, und das gewünschte axial-chirale Biarylarenol 3a konnte in 97 % isolierter Ausbeute und mit 98 % ee erhalten werden (Eintrag 1). Die Kontrollexperimente zeigten die zentrale Rolle von Katalysator und Ligand bei dieser Transformation (Einträge 2–3). Beispielsweise wurde in Abwesenheit eines Nickelkatalysators kein gewünschtes Produkt beobachtet. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden andere Nickel-Präkatalysatoren, wie das luftstabile NiBr2(dme) und NiBr2, als Alternativen in der entworfenen enantioselektiven Kreuzkupplungsreaktion verwendet (Einträge 4–5). Während bei Verwendung von NiBr2(dme) vergleichbare Ergebnisse beobachtet werden konnten, wurde die Verbindung 3a mit 18 % NMR-Ausbeute und 78 % ee erhalten, wenn NiBr2 (10 Mol-%) als Katalysator verwendet wurde, was möglicherweise auf die schlechte Löslichkeit in zurückzuführen ist Toluol.

Als nächstes bewerteten wir andere Reaktionsdimensionen unter Verwendung von Ni(cod)2 als Vorkatalysator. Da der Ligand eine entscheidende Rolle bei der Nickel-katalysierten enantioselektiven Kreuzkupplung spielt, wurde die Wirkung der Liganden sorgfältig untersucht. Die Ergebnisse zeigten die einzigartige Rolle des Liganden L1 bei der Beeinflussung der Enantiokontrolle bei der entworfenen enantioselektiven Kreuzkupplung (Eintrag 6). Im krassen Gegensatz dazu gelang es Ligand L2, der sich in unserer vorherigen Arbeit als optimaler Ligand erwies, nicht, die enantioselektive C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung zu ermöglichen, und es wurden nur Spuren von 3a beobachtet. Die Leistung anderer chiraler NHC-Liganden (L3–L8) wurde ebenfalls bewertet, es wurden jedoch keine verbesserten Ergebnisse erzielt. Beispielsweise wurde unter Verwendung der Liganden L3–L7 die Verbindung 3a in nahezu quantitativen Ausbeuten hergestellt, es wurden jedoch schlechte Enantioselektivitäten beobachtet. Das Lösungsmittelscreening zeigte, dass Toluol polaren Lösungsmitteln überlegen war (Einträge 7–10). Beispielsweise führte die Kreuzkupplung zu geringen Ausbeuten (<10 %), wenn DCM und Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurden. Die enantioselektive alkylierende Kreuzkupplung wurde auch bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt (Einträge 11–12), und vergleichbare Ergebnisse konnten erhalten werden. Während bei Verwendung von 12 Mol-% des chiralen NHC-Liganden L1 oder der Hälfte der Standardkatalysatorbeladung eine leicht verringerte Ausbeute und Enantioselektivität erzielt wurde (Einträge 13–14), wurden bei Verwendung von 1 Mol-% Nickelkatalysator nur Spuren des Produkts 3a beobachtet (Eintrag 15). Interessanterweise lieferte Methylmagnesiumiodid Verbindung 3a in geringer Ausbeute, aber mit gutem ee, während Methylmagnesiumchlorid Verbindung 3a in hoher Ausbeute und mäßigem ee lieferte (Einträge 16–17). Diese Ergebnisse zeigten deutlich den entscheidenden ionischen Effekt bei dieser enantioselektiven Kreuzkupplung .

Bewertung des Substratumfangs. Nachdem wir geeignete Reaktionsbedingungen für die enantioselektive alkylierende Kreuzkupplung entwickelt hatten, begannen wir als nächstes mit der Untersuchung des Substratspektrums der Nickel-katalysierten enantioselektiven C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplung über aromatische CO-Bindungsaktivierung. Wie in Abb. 2 dargestellt, wurden die CO-Elektrophile mit Alkylgruppen an 6- und 6'-Positionen als geeignete Substrate identifiziert und es wurden durchweg hohe Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse beobachtet (3a–3e). Im Fall eines Elektrophils mit einer sekundären Alkylgruppe wie einer Cyclohexylgruppe wurde das Zielprodukt 3f jedoch in mäßiger Ausbeute und mit mäßigem Enantiomerenüberschuss erhalten. Die chiralen Arenole (3g–3h) konnten mit zufriedenstellenden Ergebnissen axial hergestellt werden, wenn Alkenyl- und Phenylgruppen in Substrate eingeführt wurden. Zu unserer Freude waren eine Vielzahl funktioneller Gruppen, darunter Amin- (3i), Ether- (3j) und Trifluormethylgruppen (3k), mit diesem enantioselektiven C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungsprotokoll kompatibel. Im Hinblick auf den Positionseffekt von Substituenten in C-O-Elektrophilen wurden Substrate mit Substituenten in 7- und 7′-Position hergestellt und untersucht, und die gewünschten Produkte 3l und 3m wurden in hohen Ausbeuten und mit hohem ee geschmiedet. Zusätzlich wurde das Substrat, das Substituenten in 4- und 4′-Position trug, ebenfalls dem katalytischen System ausgesetzt, wodurch das axial-chirale Arenol 3n in 81 % Ausbeute und mit 94 % ee erhalten wurde.

Sofern nicht anders angegeben, wurden die Reaktionen unter Verwendung von C-O-Elektrophilen (0,2 mmol), R′-MgBr (3,0 Äquiv.), Ni(cod)2 (10 Mol-%), L1 (20 Mol-%) in PhMe ( 0,1 M) bei 60 °C für 24 h; aDie Reaktion wurde bei 80 °C durchgeführt; bR′-MgCl (3,0 Äquiv.) wurde verwendet und die Reaktionen wurden 36 Stunden lang bei 60 °C durchgeführt; cEthylmagnesiumbromid (Et–MgBr) (3,0 Äquiv.) wurde verwendet; dCyclohexylmagnesiumbromid (C6H11–MgBr) (3,0 Äquiv.) wurde verwendet; Es wurde ePhenylmagnesiumchlorid (Ph–MgCl) (3,0 Äquiv.) verwendet.

Im Hinblick auf den Nukleophilbereich (Abb. 2) stellten wir fest, dass die enantioselektive Kreuzkupplung des CO-Elektrophils 1a mit Arylmethyl-Grignard-Reagenzien reibungslos ablaufen konnte und die entsprechenden Produkte (3o–3aa) effizient lieferte. Beispielsweise könnten die Nucleophile, die an unterschiedlichen Positionen Alkylsubstituenten besitzen, die entsprechenden Produkte in hohen Ausbeuten und mit hohem Enantiomerenüberschuss (3o–3r) liefern. Die Größe der Substituenten in Grignard-Reagenzien kann von der Methylgruppe über die Isopropylgruppe bis zur Tert-Butylgruppe variieren, und es wurden durchweg gute Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse beobachtet (3s und 3t). Die Toleranz der sp2-CO-Bindung wurde ebenfalls untersucht und die entsprechenden Produkte 3u und 3v konnten in guten Ausbeuten und mit gutem Enantiomerenüberschuss erhalten werden, was die Möglichkeit bot, durch nachgelagerte Manipulationen komplexere Moleküle zu konstruieren60. Hingegen wurden eine geringere Ausbeute und Enantioselektivität beobachtet, wenn die Methoxygruppe in der para-Position präsentiert wurde, was wahrscheinlich auf den elektronischen Effekt zurückzuführen ist. Darüber hinaus erwies sich 1-Naphthylmethyl-Grignard-Reagenz unter Standardbedingungen (3w) als geeigneter Kopplungspartner. Mehrfach substituierte Nukleophile wurden auch erfolgreich in der enantioselektiven Kreuzkupplung eingesetzt und boten einen vielversprechenden Zugang zur Herstellung axial-chiraler Arenole mit großer sterischer Hinderung.

Neben Arylmethyl-Grignard-Reagenzien wurde die enantioselektive Kreuzkupplung von Substrat 1a mit tert-Butylmethyl-Grignard-Reagenz durchgeführt und lieferte die axial chirale Verbindung 3ab in 95 % Ausbeute und mit 99 % ee. Darüber hinaus untersuchten wir auch die Reaktivität von Alkyl-Griganrd-Reagenzien, die β-H tragen, unter Standardbedingungen. Beispielsweise wurden die Alkyl-Grignard-Reagenzien wie Ethylmagnesiumbromid und Cyclohexylmagnesiumbromid unter Standardbedingungen untersucht. Die sequentielle Analyse der Reaktionsmischungen ergab, dass keine alkylierenden Kreuzkupplungsprodukte beobachtet wurden. Aufgrund der agostischen Wechselwirkung zwischen dem Nickelzentrum und β-H61 wurde jedoch die formale Reduktionsverbindung 3ac über kompetitive β-H-Eliminierung beobachtet22,62. Darüber hinaus wurde Phenyl-Grignard-Reagenz unter Standardreaktionsbedingungen untersucht. Das gewünschte Produkt 3ad wurde in 88 % Ausbeute isoliert, während nur 20 % ee beobachtet wurden.

Mechanistische Untersuchung. Bei der enantioselektiven alkylierenden Aktivierung der aromatischen CO-Bindung erwies sich Ligand L1 als leistungsstarker Ligand, der die Zielprodukte in hohen Ausbeuten und mit hohem ee lieferte. Um die Rolle des Liganden L1 bei dieser enantioselektiven alkylierenden Kreuzkupplung aufzuklären, haben wir uns vorgenommen, den Reaktionsmechanismus zu untersuchen. Angesichts des dramatischen Einflusses des Ligationszustands von Nickel auf die übergangsmetallkatalysierte Aktivierung aromatischer CO-O-Aktivierung63,64,65,66 wurden Kontrollexperimente durchgeführt, um den Ligationszustand von Nickel bei der enantioselektiven alkylierenden Kreuzkupplung aromatischer CO-Elektrophile zu identifizieren. Unter Verwendung von 5 Mol-% Ni(cod)2 als Nickelquelle wurde die enantioselektive methylierende Aktivierung des Substrats 1a in Gegenwart unterschiedlicher Mengen des chiralen Liganden L1 durchgeführt und es wurde festgestellt, dass bei 6 nur eine Umwandlung von 76 % und ein ee von 77 % beobachtet wurden Mol-% des Liganden L1 wurden als Ligand verwendet. Im Gegensatz dazu konnten bei Verwendung von 20 Mol-% Ligand L1 eine Umwandlung von 99 % und ein ee von 99 % erzielt werden (Abb. 3a), was darauf hindeutet, dass ein bis-ligierter Nickelkomplex als Katalysator dienen könnte aktive Spezies in der Nickel-katalysierten enantioselektiven alkylierenden Kreuzkupplung. Im Gegensatz dazu wurden monoligierte Nickelkomplexe als katalytisch aktive Spezies in unserer zuvor berichteten enantioselektiven arylierenden Aktivierung der aromatischen CO-Bindung vorgeschlagen (siehe Ergänzungstabelle 3)54,67.

a Der Effekt der Ligandenbeladung bei der Ni(cod)2/L1-katalysierten enantioselektiven Methylierung der aromatischen CO-Bindung; b Potentialenergieprofil (PES) der Ni(cod)2/L1-katalysierten enantioselektiven methylierenden Kreuzkupplung. Schwarz: PES der Ni(L1)2-katalysierten enantioselektiven methylierenden Kreuzkupplung; Blau: PES der Ni(L1)-katalysierten enantioselektiven methylierenden Kreuzkupplung.

Darüber hinaus wurden rechnerische Studien zur Nickel-katalysierten enantioselektiven Methylierung von Substrat 1a durchgeführt, um den detaillierten Mechanismus zu verstehen (Abb. 3b und ergänzende Daten 1). Unsere Berechnungsergebnisse zeigten, dass der bis-ligierte Nickelkomplex Ni(L1)2 um 15,5 bzw. 41,4 kcal/mol deutlich stabiler ist als die mono-L1-ligierten Spezies Ni(L1)(cod) und Ni(L1). Alternativ könnte die mono-L1-ligierte Spezies INT durch Ligandensubstitution zwischen Substrat 1a und dem Komplex Ni(L1)2 gebildet werden, und dieser Prozess war offensichtlich um 18,2 kcal/mol endergonisch. Obwohl Ni(L1)2(cod) um 3,0 kcal/mol etwas stabiler ist als Ni(L1)2, ist der cod-Ligand aufgrund der hohen Ausbeute für die enantioselektive Kreuzkupplung nicht unbedingt erforderlich, und mit NiBr2 konnte eine hohe Enantioselektivität erzielt werden (dme) als Nickelquelle (Tabelle 1, Eintrag 4). Daher wurden zunächst rechnerische Studien zum Mechanismus über den bis-ligierten Weg durchgeführt. Aus dem Nickelkomplex Ni(L1)2 konnte über TS1 eine oxidative Addition der CO-Bindung an Ni(L1)2 mit einer Energiebarriere von 28,3 kcal/mol erfolgen und ein sechsgliedriger Metallocyclus A erzeugt werden. Weitere Koordination von Sauerstoff zu Magnesium ist im Vergleich zum Zwischenprodukt A um 20,2 kcal/mol exergonisch. Danach erfolgt die Transmetallierung leicht über TS2 mit einer Energiebarriere von 6,1 kcal/mol, was zum Zwischenprodukt C führt. Das C(sp2)–C(sp3) Die reduktive Eliminierung über TS3 liefert schließlich das Produkt 3a-MgBr und regeneriert die bis-ligierte Nickelspezies Ni(L1)2 für den nächsten Katalysezyklus. Bemerkenswerterweise wurde berechnet, dass der Stereoisomer-Übergangszustand TS1'' eine um 3,1 kcal/mol höhere freie Energie als TS1 aufweist, was mit dem stereochemischen Ergebnis der enantioselektiven alkylierenden Kreuzkupplung übereinstimmt. Zum Vergleich wurden auch DFT-Rechnungen zum Katalysezyklus über einen monoligierten Weg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die oxidative Addition der CO-Bindung an Ni(L1)(cod) über TS1 einer sehr hohen Energiebarriere unterliegt (ΔG‡ = 54,1 kcal/mol) und daher der cod-freie Weg für einen monoligierten Prozess in Betracht gezogen wurde . Wie in Abb. 3b (blaue Linie) dargestellt, durchläuft der einfach ligierte Weg ähnliche Schritte wie der zweiligierte Weg. Allerdings liegt die gesamte potentielle Energieoberfläche für den einfach ligierten Weg über der des bis-ligierten Wegs, was mit unseren Kontrollexperimenten übereinstimmt, dass eine hohe Beladung des Liganden L1 für eine gute katalytische Leistung erforderlich war, und außerdem darauf hindeutet, dass das enantioselektive Alkylierungsmittel Die Kreuzkopplung wurde über einen bis-ligierten Weg erleichtert. Im Fall des Liganden L2 wurde ein ähnlicher bis-ligierter Weg lokalisiert (siehe ergänzende Abbildung 22) und festgestellt, dass die anfängliche oxidative Addition der CO-Bindung an den Ni(L2)2-Komplex eine hohe Energiebarriere überwinden muss 38,5 kcal/mol aufgrund der sterischen Hinderung, die wahrscheinlich für die schlechte Leistung der Nickel-katalysierten enantioselektiven Methylierung der aromatischen C-O-Bindung unter Verwendung des Liganden L2 verantwortlich ist.

Synthese- und Derivationsexperimente im Grammmaßstab. Das enantioselektive C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungsprotokoll konnte ohne nachteilige Auswirkungen problemlos auf den Gramm-Maßstab skaliert werden (Abb. 4a). Beispielsweise könnten 2,06 Gramm der Verbindung 3a in 97 % Ausbeute und 96 % ee erhalten werden. Darüber hinaus konnte das axial chirale Arenol 3z, das eine große sterische Hinderung aufweist, im 2,97-Gramm-Maßstab mit 99 % ee hergestellt werden. Um das Anwendungspotenzial dieser enantioselektiven Kreuzkupplung zu demonstrieren, wurden mehrere enantioretentive Transformationen basierend auf den drei modifizierbaren Stellen durchgeführt (Abb. 4b). Beispielsweise konnte durch Verwendung der sp2-C-H-modifizierbaren Stelle der Aldehyd 4, der als Vorstufe für die Herstellung von Liganden vom Salen- und Salan-Typ dient, in 49 % Ausbeute ohne Erosion der Enantioselektivität über ein Methoxymethyl-maskiertes Zwischenprodukt 3a bereitgestellt werden. Darüber hinaus wurde Verbindung 3o mit Dimethylcarbamoylchlorid (DMCC) behandelt und das erzeugte Phenolcarbamat 5 einer Rhodium-katalysierten olefinischen C(sp2)-H-Aktivierung unterzogen68 und ergab die axial chirale Verbindung 6 in 72 % Ausbeute und mit 98 % ee .

eine Synthese im Grammmaßstab. b Ableitungen basierend auf der sp2-CH-Bindungsmodifikation. c Derivate basierend auf der Modifikation der benzylischen sp3-CH-Bindung. d Derivate basierend auf aromatischer C-OH-Bindungsmodifikation. MOMCl Chlormethylmethylether, DMF Dimethylformamid, DMCC Dimethylcarbamylchlorid, DMAP 4-Dimethylaminopyridin, AIBN Azobisisobutyronitril, NBS N-Bromsuccinimid, Dppe 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan.

Mit N-Bromsuccinimid (NBS) als Bromierungsreagens konnte die durch Azobisisobutyronitril (AIBN) vermittelte Bromierung der benzylischen CH-Position selektiv erfolgen und lieferte das entsprechende axial chirale benzylische Bromid 7 in 79 % Ausbeute und mit vergleichbarer Enantioselektivität (Abb. 4c). . Das Benzylbromid gilt als vielseitiger Ansatzpunkt für weitere Umwandlungen, beispielsweise die Herstellung chiraler Aminophenolkatalysatoren und bifunktioneller Sulfidkatalysatoren31,32.

Auf der Grundlage der C-OH-modifizierbaren Stelle wurde ein Triflationsexperiment von 3z mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2O) durchgeführt und ergab 8 in 81 % Ausbeute und 96 % ee. Weitere Ableitungen basierend auf der OTf-Gruppe wurden durchgeführt. Beispielsweise ergab die arylierende Kreuzkupplung von Verbindung 8 mit Phenyl-Grignard-Reagenz Verbindung 9 in 37 % Ausbeute und mit 98 % ee (Abb. 4d). Besonders hervorzuheben ist, dass ausgehend von axial-chiralen Arenolen atropisomeres Anilin direkt unter Verwendung von 2-Brompropanamid als Aminierungsreagens gemäß der Methode von Guo69 hergestellt werden konnte. Eine weitere Umwandlung des atropisomeren Anilins könnte zu axial-chiralem Biaryliodid führen44. Diese und viele andere Ableitungen belegen eindeutig, dass die entwickelte enantioselektive Kreuzkupplung über die Spaltung aromatischer CO-Bindungen als nützliche Plattform für den Zugang zu verschiedenen axial-chiralen Gerüsten dienen kann.

Rationale Erweiterung. Inspiriert durch das zunehmende Interesse der deuterierten „magischen Methyl“-Gruppe an der pharmazeutischen Entwicklung70, wurde CD3-MgI unter Verwendung von leicht verfügbarem deuteriertem Iodmethan hergestellt und der enantioselektiven katalytischen Kreuzkupplung des Elektrophils 1a unterzogen, wobei jedoch nur eine Umwandlung von 21 % beobachtet wurde Standardreaktionsbedingungen. Wir gingen davon aus, dass die Zugabe von MgBr2 die Effizienz dieser Umwandlung durch die in-situ-Erzeugung von CD3-MgBr verbessern und die Spaltung der aromatischen CO-Bindung als Lewis-Säure erleichtern könnte23. Daher wurden modifizierte Reaktionsbedingungen durch Zugabe von MgBr2 (5,0 Äquiv.) und Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 80 °C eingeführt und ermöglichten den Aufbau von Verbindung 3ae in 55 % Ausbeute und 89 % ee (Abb. 5). Andere Elektrophile wurden ebenfalls untersucht und die entsprechenden Produkte wurden mit zufriedenstellenden Ergebnissen beobachtet (3af und 3ag).

Die Reaktionen wurden unter Verwendung von C-O-Elektrophilen (1,0 Äquiv.), CD3-MgI (4,0 Äquiv.), Ni(cod)2 (10 Mol-%), L1 (20 Mol-%) und MgBr2 (5,0 Äquiv.) durchgeführt. in PhMe (0,1 M) bei 80 °C für 24 Stunden. Es wurden isolierte Ausbeuten angegeben, der Enantiomerenüberschuss wurde mittels chiraler HPLC bestimmt.

Zusammenfassend haben wir ein effizientes C(sp3)-C(sp2)-Kreuzkupplungsprotokoll über die enantioselektive Spaltung einer nicht aktivierten aromatischen CO-Bindung entwickelt. Durch die Verwendung eines einzigartigen chiralen N-heterocyclischen Carben (NHC)-Liganden wird diese Kreuzkupplung effizient durch Nickelkatalyse mit guter Enantiokontrolle (bis zu 99 % Ausbeute und 99,5 % ee) erleichtert. Die mechanistische Untersuchung legt nahe, dass bis-ligierte Nickelkomplexe bei dieser Transformation als katalytisch aktive Spezies dienen könnten. Darüber hinaus konnte die CD3-Gruppe auch unter einfach modifizierten Reaktionsbedingungen erfolgreich in die Zielmoleküle eingeführt werden. Diese Chemie zeichnet sich durch eine einfache Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und einfache Bedingungen aus. Besonders hervorzuheben ist, dass weitere Ableitungen von Produkten, die auf sp2-C-H-, sp3-C-H- und C-OH-modifizierbaren Stellen basieren, das enorme Anwendungspotenzial der entwickelten Methodik als nützliche Plattform zur Herstellung vielfältiger axial-chiraler Moleküle und damit ihre weitverbreitete Anwendung belegen in der Synthese komplexer Moleküle und in der asymmetrischen Katalyse zu erwarten.

Repräsentatives Verfahren zur Synthese der axial chiralen Verbindung 3a. In einer mit Stickstoff gefüllten Handschuhbox wurden Ni(cod)2 (5,6 mg, 10 Mol-%) und L1 (8,3 mg, 20 Mol-%) in ein ofengetrocknetes, verschlossenes 15-ml-Röhrchen gegeben, das mit einem Rührstab bestückt war. Als nächstes wurde das Grignard-Reagenz 2a in 2-Me-THF (3,0 M, 0,2 ml, 3,0 Äquiv.) über eine Spritze zugegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine braune, homogene Lösung vorlag. Das Lösungsmittel 2-Me-THF wurde im Vakuum entfernt. Dann wurden das CO-Elektrophil 1a (53,7 mg, 0,2 mmol) und wasserfreies Toluol (0,1 M) in das Fläschchen gegeben und der Deckel verschlossen. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger HCl (1,0 M) gequencht und mit EtOAc (3,0 ml * 2) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, die Mischung konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Die Reaktion ergab Verbindung 3a mit einer isolierten Ausbeute von 97 % als weißen Feststoff. Alle neuen Verbindungen wurden vollständig charakterisiert (siehe ergänzende Methode).

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien verfügbar. Korrespondenz und Materialanfragen sind an GL ([email protected]) und ZCC ([email protected]) zu richten.

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Wir sind dankbar für die finanzielle Unterstützung der Anhui Agricultural University, der Anhui Provincial Natural Science Foundation (Grant-Nr. 2108085QC119 an ZCC und 2108085Y04 an GL) und der National Natural Science Foundation of China (Grant-Nr. 22003001 an GL).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao.

Anhui Province Engineering Laboratory for Green Pesticide Development and Application, College of Plant Protection, Anhui Agricultural University, Hefei, Anhui, 230036, China

Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao, Haiqun Cao, Tingting Sun und Zhi-Chao Cao

Institut für Physikalische Wissenschaft und Informationstechnologie, Anhui-Universität, Hefei, 230601, China

Yu Zhou und Gen Luo

Fakultät für Chemie und Chemieingenieurwesen, Shaanxi Normal University, Xi'an, Shaanxi, 710119, China

Mingyu Yang

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ZZ, JZ und QG haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen. ZZ, JZ und QG führten die Experimente durch und analysierten die Daten. MY, HC und TS unterstützten die Reinigung von Verbindungen und die Analyse von Daten. YZ und GL führten DFT-Berechnungen durch. ZCC hat das gesamte Projekt entworfen und geleitet und das Manuskript geschrieben.

Korrespondenz mit Gen Luo oder Zhi-Chao Cao.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Tiow-Gan Ong und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Zhang, Z., Zhang, J., Gao, Q. et al. Enantioselektive alkylierende Kreuzkupplung nichtaktivierter aromatischer CO-Elektrophile. Nat Commun 13, 2953 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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Eingegangen: 15. Dezember 2021

Angenommen: 11. Mai 2022

Veröffentlicht: 26. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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