Aufbau von Azaheterocyclen über Pd

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 5059 (2022) Diesen Artikel zitieren

8514 Zugriffe

2 Zitate

17 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Azahetereozyklen stellen wichtige Strukturkomponenten in vielen biologisch aktiven Naturstoffen und vermarkteten Arzneimitteln dar und stellen die vielversprechendsten Gerüste in der Arzneimittelentwicklung dar. Dementsprechend ist die Entwicklung effizienter und allgemeiner Synthesemethoden zum Aufbau vielfältiger Azaheterocyclen das Hauptziel der synthetischen Chemie. Hier berichten wir über den effizienten Aufbau einer breiten Palette von Azaheterocyclen über eine Pd-katalysierte migratorische Cycloanellierungsstrategie mit nichtaktivierten Alkenen. Diese Strategie ermöglicht die schnelle Synthese einer Reihe von 6-, 7- und 8-gliedrigen Azaheterocyclen mit hoher Effizienz und zeichnet sich durch ein breites Substratspektrum und eine hervorragende Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen unter redoxneutralen Bedingungen aus. Die Bedeutung dieses Befundes wird durch die effiziente Synthese arzneimittelähnlicher Moleküle mit hoher Schrittökonomie demonstriert. Vorläufige mechanistische Untersuchungen zeigen, dass diese Reaktion nacheinander eine migratorische Insertion in Alkene, einen Metallmigrationsprozess und die Aza-Michael-Addition an ein Chinonmethid-Zwischenprodukt durchlief.

Die Entdeckung leistungsstarker Synthesemethoden für den Zugang zu hochwertigen Azaheterocyclen steht seit mehr als einem Jahrhundert im Vordergrund der synthetischen organischen Chemie, da 58 % der von der FDA zugelassenen niedermolekularen Arzneimittel mindestens einen Azaheterocyclus enthalten1,2,3 (Abb. 1a). ). Dementsprechend wurden große Forschungsanstrengungen unternommen, um effiziente Synthesemethoden für den Aufbau von Azaheterocyclus-haltigen Molekülen zu entwickeln4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Insbesondere die Larock-Anellierung14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, übergangsmetallkatalysierte Cycloanellierung ambiphiler Arylhalogenide mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen stellt eine der am weitesten verbreiteten und effizientesten Methoden14,15,16,17,18,19 seit den frühen Beiträgen von Dieck20 und Larock21,22,23,24,25,26,27,28 dar, 29,30,31. Zahlreiche [n + 2]-Reaktionen zur Synthese von 5- und 6-gliedrigen Azaheterocyclen wurden mit hochreaktivem Styrol, 1,3-Dien, Allen und gespanntem cyclischem Alken beschrieben, bei denen die Cyclisierung normalerweise an der vicinalen 1-Position stattfand. 2-Position dieser Alkene (Abb. 1b). Im krassen Gegensatz dazu wird die übergangsmetallkatalysierte migratorische Cycloanellierung, bei der die Cyclisierung an der entfernten (1,n)-Position der nichtaktivierten Alkene stattfindet, in der Literatur kaum erwähnt32,33 (Abb. 1c). Die Überwindung der Einschränkung der vicinalen 1,2-Funktionalisierung von Alkenen in übergangsmetallkatalysierten [n + 2]-Cyclisierungsreaktionen wird einen Weg für den schnellen Aufbau verschiedener Azaheterocyclen eröffnen und breite synthetische Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie finden. Im Allgemeinen ermöglicht dieser Ansatz die Synthese verschiedener Hetero- oder Carbocyclen ausgehend von kommerziell erhältlichen nichtaktivierten Alkenen mit unterschiedlichen ambiphilen Syntheseblöcken durch präzise Steuerung der Regioselektivität im Migrationsprozess von Alkenen.

ein bioaktiver Azaheterozyklus, der Arzneimittel und Naturprodukte enthält. b Übergangsmetallkatalysierte [n + 2]-Cycloanellierung mit Alkenen. c Übergangsmetallkatalysierte migratorische Cycloanellierung mit nichtaktivierten Alkenen. d Pd-katalysierte wandernde Cycloanellierung mit Alkenen zur Synthese von Azaheterocyclen.

In jüngster Zeit hat sich die übergangsmetallkatalysierte wandernde Hydrofunktionalisierung oder Difunktionalisierung von Alkenen als attraktiver Ansatz zur Anreicherung der molekularen Komplexität herausgestellt und den Werkzeugkasten der Synthesechemiker erweitert34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. Inspiriert durch die Entwicklung intermolekularer wandernder Difunktionalisierungsreaktionen mit drei Komponenten45, 46, 47, 48, 49, 50 stellten wir uns vor, dass die übergangsmetallkatalysierte wandernde Cycloanellierung ein allgemeiner Ansatz für den Aufbau verschiedener ringgroßer Azaheterocyclen ausgehend von der sein könnte ambiphile Kupplungspartner und nichtaktivierte Alkene. Mechanistisch gesehen erfolgt bei der übergangsmetallkatalysierten wandernden Cycloanellierung nacheinander die oxidative Addition von Arylhalogenid, die wandernde Addition von nicht aktiviertem Alken, der Kettenlaufprozess und die Cyclisierung (Abb. 1d). Dieser Prozess bleibt jedoch aus folgenden Gründen eine große Herausforderung: 1) die geringe Reaktivität der nicht aktivierten, nicht konjugierten Alkene, 2) die Schwierigkeit, die Cyclisierungsposition entlang der Kohlenstoffkette der Alkene während des Metallmigrationsprozesses zu kontrollieren, und 3) Herausforderungen zur Hemmung verschiedener vorhersehbarer Nebenreaktionen (Isomerisierung aliphatischer Alkene, Nebenreaktionen vom Heck-Typ oder reduktiven Heck-Typ).

Hier berichten wir über unsere Bemühungen zur Entwicklung eines allgemeinen und effizienten Ansatzes für den Aufbau von Azaheterocyclen über die Pd-katalysierte migratorische Cycloanellierung nichtaktivierter Alkene. Der Schlüssel zur Reaktivität der nicht aktivierten Alkene und zur Steuerung der Ringgröße (der Cyclisierungsposition entlang der Kohlenstoffkette der Alkene) der Azaheterocyclen ist die Verwendung einer Hydroxylgruppe, die die Bildung eines Chinonmethid-Zwischenprodukts nach dem ermöglicht Metallwanderungsprozess. Die Methode ist in der Lage, effizient verschiedene Azaheterozyklen mit unterschiedlichen Ringgrößen (6–8-gliedrige Azaheterozyklen) zu konstruieren, darunter Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrobenzo[b]azepin, Tetrahydrobenzo[c]azepin, Tetrahydrobenzo[d]azepin, Hexahydrobenzo[d] Azocin, Piperidin usw., die bevorzugte Gerüste in Naturprodukten und Pharmazeutika sind. Darüber hinaus eignet sich diese Methode für die effiziente Synthese azaheterocyclischer komplexer bioaktiver Moleküle.

Mit diesem Konzept im Hinterkopf untersuchten wir die intramolekulare Cycloanellierung mit verschiedenen nichtaktivierten Alkenen mit N-Benzyl-2-iodanilin 1a. Leider fand bei einfachen nichtaktivierten Alkenen wie But-3-enamid und Allylbenzol keine Reaktion statt (Abb. 2a). Inspiriert durch den Ansatz der dirigierenden Gruppe, der die Reaktivität nicht aktivierter Alkene wiedergeben und die Regioselektivität bei der Alkenfunktionalisierung51 präzise steuern könnte, testeten wir als nächstes das Allylbenzol, das eine ortho-Imin- oder Hydroxyl-dirigierende Gruppe trug. Wir freuen uns, dass das gewünschte migratorische Cycloanellierungsprodukt in Gegenwart von Pd2(dba)3 und Na2CO3 in N,N-Dimethylformamid (DMF) in 14 % Ausbeute gebildet werden konnte, zusammen mit Isomerisierung und oxidativen Heck-Nebenprodukten. Nach systematischer Auswertung der Reaktionsparameter konnte die Ausbeute in Gegenwart von Pd2(dba)3 (1,5 Mol-%), dem von BINOL abgeleiteten Bisphosphit-Liganden L8 (3,0 Mol-%), Na2CO3 und nBu4NCl in DMF auf 90 % verbessert werden. Kontrollexperimente zeigen, dass alle Reaktionsparameter für diese hocheffiziente wandernde Cycloanellierungsreaktion wesentlich sind (Abb. 2b). In Abwesenheit einer Base fand die Reaktion nicht statt. Bei dieser Reaktion wurde ein erheblicher Ligandeneffekt beobachtet, der die Bildung von Nebenprodukten vom Heck-Typ hemmen könnte. Es wurde eine Ausbeute von 68 % an Tetrahydrochinolin 3a mit 32 % Nebenprodukten vom Heck-Typ ohne Ligand erhalten. Bemerkenswerterweise war auch die Zugabe von nBu4NCl unverzichtbar, was zu einer deutlichen Steigerung der Effizienz führte. Im Allgemeinen lieferte nBu4NCl im Vergleich zu nBu4NBr oder nBu4NI bessere Ergebnisse. Die entscheidenden Anioneneffekte könnten auf die starke Koordinationsfähigkeit von Chlorid zurückzuführen sein, die die oxidative Addition von Arylhalogenid erleichtern und das Pd-Zwischenprodukt während des Reaktionsprozesses stabilisieren könnte. Angesichts der Bedeutung des Liganden in der Übergangsmetallkatalyse haben wir auch den Ligandeneffekt für diese Reaktion untersucht. Der 1,10-Phenanthrolin-Ligand (L1) ergab die Heck-Nebenprodukte in 40 % Ausbeute ohne das gewünschte Produkt. Der Pyridin-Oxazolin-Ligand (L2) führte zu schlechteren Ergebnissen und lieferte die Zielverbindung in einer Ausbeute von 56 %, während der NHC-Ligand (L4) im Vergleich zu den Daten ohne Ligand ein ähnliches Ergebnis zeigte (70 % Ausbeute). Die Diphosphinliganden BINAP (L5) und DIPPE (L6) waren unter unseren Bedingungen inert und lieferten die Nebenprodukte der Olefinisomerisierung in hohen Ausbeuten. Der Monophosphitligand L7 zeigte eine ähnliche Reaktivität wie der Bisoxazolinligand (L3) und lieferte das gewünschte Produkt 3a in 84 % Ausbeute. Insgesamt erwies sich der von BINOL abgeleitete Bisphosphitligand L8 als optimaler Ligand, der diese wandernde Cycloanellierung maximal beschleunigte. Angesichts der Tatsache, dass die Nebenprodukte vom Heck-Typ mit dem optimalen Liganden gehemmt wurden, stellten wir die Hypothese auf, dass der Ligand die Pd-H-Zwischenprodukte während des Migrationsprozesses stabilisieren könnte, was die Reaktionsergebnisse weiter verbessert.

eine Pd-katalysierte wandernde Cycloanellierung nichtaktivierter Alkene mit verschiedenen nichtaktivierten Alkenen. b Bewertung der Reaktionsparameter. Bu, Butyl; Bn, Benzyl; Pr, Propyl; Ph, Phenyl; DMF, N,N-Dimethylformamid; dba, Dibenzylidenaceton; NR, keine Reaktion; ND, nicht erkannt. Die Ausbeute wurde durch Analyse des rohen 1H-NMR unter Verwendung von Dibrommethan als internem Standard bestimmt. Einzelheiten zum Experiment finden Sie in den Zusatzinformationen.

Um mechanistische Einblicke in diese Reaktion zu gewinnen, führten wir Deuterium-Markierungsexperimente mit dem deuteriummarkierten terminalen Alken D-6a durch (Abb. 3a). Die Behandlung des Alkens D-6a mit N-Benzyl-2-iodanilin 1a führte zur Bildung des gewünschten Produkts in 32 % Ausbeute mit einer Deuteriumverteilung an den verschiedenen Positionen des aliphatischen Zyklus, was auf das Metallwanderereignis über ein β-H hinweist Eliminierungs- und Wiedereingliederungsprozess. Die Reaktion von 2a und dem deuteriummarkierten terminalen Alken D-6a mit N-Benzyl-2-iodanilin ergab undeuteriertes 3a und deuteriertes 7a in 57 bzw. 29 % Ausbeute. Das Fehlen einer H/D-Vermischung zwischen 3a und 7a könnte darauf hindeuten, dass Pd(II)-H während der Migration nicht vom Alken dissoziieren konnte. Die isolierten Heck-Produkte 3a' und 3a" konnten sich unter den Standardbedingungen nicht in das zyklische Produkt umwandeln, was diese Hypothese weiter bestätigt (Abb. 3b). Um die Rolle der ortho-Hydroxylgruppe aufzuklären, wurden anschließend detaillierte Kontrollexperimente durchgeführt aus. Der Austausch der Hydroxygruppe durch eine Methoxygruppe führte zu keiner Reaktion, und die meta-Hydroxylgruppe führte ebenfalls zu keiner Reaktion. Interessanterweise zeigte die para-Hydroxylgruppe eine ähnliche Reaktivität wie die ortho-Hydroxylgruppe, was auf die Hydroxylgruppe hinweist könnte nicht als dirigierende Gruppe in unserer wandernden Cycloanellierungsreaktion dienen (Abb. 3c). Angesichts der Tatsache, dass die Bildung eines Chinonmethid-Zwischenprodukts52,53 bei der von Sigman entwickelten Pd-katalysierten Funktionalisierung von α-Hydroxystyrol54 auftreten könnte, stellten wir die Hypothese auf, dass unsere Reaktion könnte unter einem ähnlichen Reaktionsprozess ablaufen, bei dem der Azaheterocyclus über eine Aza-Michael-Addition an die entsprechenden Chinonmethid-Zwischenprodukte gebildet wurde. Das Fehlen einer chiralen Induktion mit verschiedenen chiralen Liganden stützt diese Hypothese ebenfalls, da das chirale Kohlenstoffzentrum durch die Aza-Michael-Addition erzeugt wurde. Michael-Addition statt der Pd-katalysierten Kohlenstoff-Stickstoff-Bildung. Basierend auf den oben genannten Mechanismusexperimenten wurde in Abb. 3d ein vorgeschlagener Mechanismus dargestellt. Die oxidative Addition von N-Benzyl-2-iodanilin mit Pd(0) führte zur Bildung des Aryl-Pd(II)-Zwischenprodukts, dessen migratorische Insertion mit einem Alken zum Alkyl-Pd(II)-Zwischenprodukt Int-1 führte. Das Palladium könnte über einen schnellen β-Wasserstoff-Eliminierungs- und Wiedereinführungsprozess (Kettenlaufprozess) zur α-Position der Phenolseite wandern, gefolgt von der Bildung eines Chinonmethid-Zwischenprodukts Int-3 in Gegenwart einer Base mit gleichzeitiger Reduktion von Pd(II). Schließlich lieferte die intramolekulare Aza-Michael-Addition an das Chinonmethid-Zwischenprodukt die gewünschten Produkte.

ein Deuterium-Experiment. b Transformation des isolierten Heck-Produkts. c Kontrollexperimente d Vorgeschlagener Mechanismus. Ar, Aryl; Bn, Benzyl; Ln, Ligand; Ich, Methyl; DMF, N,N-Dimethylformamid; ND, nicht erkannt.

Nachdem wir den Reaktionsmechanismus verstanden hatten, machten wir uns daran, das Substratspektrum der 2-Iodanilin-Derivate unter optimalen Bedingungen zu bewerten. Wie in Abb. 4 zusammengefasst, ist der Anwendungsbereich dieser Reaktion sehr breit und liefert das entsprechende Tetrahydrochinolin in hohen Ausbeuten. Eine gute Kompatibilität mit funktionellen Gruppen wurde mit der Toleranz von Methyl (3b, 3i), Methoxy (3h), Fluor (3c, 3j), Chlor (3d), Brom (3e), Trifluormethyl (3f) und Ester (3g, 3k) beobachtet. . Bemerkenswert ist, dass die Bromfunktionalität (3e), die üblicherweise mit der Pd-katalysierten Kupplungsreaktion inkompatibel ist, bei dieser Reaktion gut toleriert wurde. N-Benzyl-3-iodonaphthalin-2-amin war ebenfalls ein geeigneter ambiphiler Partner für diese wandernde Cycloanellierungsreaktion und ergab das gewünschte Produkt (3l) in 60 % Ausbeute. Als nächstes überprüften wir die Breite der 2-Allylphenol-Derivate, die ebenfalls ein hohes Maß an funktioneller Gruppentoleranz zeigten (3m-x). Beispielsweise wurden Acetylamino (3o) und Methylthio (3r) enthaltende Substrate in 81 bzw. 36 % Ausbeute hergestellt. 6-substituierte 2-Allylphenole sind ebenfalls geeignete Substrate, allerdings mit geringeren Ausbeuten, wahrscheinlich aufgrund der sterischen Hinderung (3u-v). Das Allylbenzol mit einer para-Hydroxylgruppe (4-Allylphenol) wird ebenfalls gut vertragen und liefert das gewünschte Tetrahydrochinolin in mäßigen bis guten Ausbeuten (3y-3ab). Erfreulicherweise konnte in dieser Reaktion auch internes, nicht aktiviertes Alken eingesetzt werden, allerdings wurde eine mäßige Ausbeute mit einer schlechteren Diastereoselektivität (3x, 1/1 dr) erhalten. Die elektronenreichen und elektronenarmen Benzylsubstituenten am Stickstoff von 2-Iodanilin werden gut toleriert und liefern die entsprechenden Tetrahydrochinolin-Derivate 5a-h in mäßigen bis guten Ausbeuten. Und aliphatische Alkylgruppen (5i-5l), einschließlich Methyl, Hexyl, Cyclohexyl und sogar sperrige Tert-Butylgruppen, sind alle kompatibel, was die Allgemeingültigkeit dieser Methode weiter unterstreicht. Bemerkenswerterweise ergab das schutzgruppenfreie Substrat (2-Iodanilin) ​​das gewünschte Tetrahydrochinolin 5m in 59 % Ausbeute. Die 2-Iodaniline mit elektronenziehenden Schutzgruppen (wie Ts, Cbz und Ac usw.) am Stickstoff von (5o-5p) konnten nicht toleriert werden, was zu keiner Reaktion führte.

Die Werte unter jeder Struktur geben isolierte Ausbeuten an (experimentelle Details finden Sie in den Zusatzinformationen). Reaktionsbedingungen: 1 (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 Mol-%), L8 (4,3 mg, 3,0 Mol-%), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol), nBu4NCl ( 111,2 mg, 0,4 mmol), DMF (3,0 ml), 80 °C, 18 h. Für 5i wurde die Reaktion 24 Stunden lang durchgeführt. Bn, Benzyl; Ich, Methyl; tBu, tert-Butyl; Ar, Aryl; Ac, Acetyl; Ts, 4-Toluolsulfonyl; Cbz, Benzyloxycarbonyl; DMF, N,N-Dimethylformamid; ND, nicht nachgewiesen., dr, Diastereomerenverhältnis.

Nachdem wir den Anwendungsbereich im Hinblick auf die Konstruktion von Tetrahydrochinolin-Derivaten gründlich untersucht hatten, richteten wir unseren Fokus auf die Evaluierung anderer Azaheterocyclen mit diesem Ansatz (Abb. 5). Mit 2-(But-3-en-1-yl)phenol (6a) als Substrat wurden unter Standardbedingungen siebengliedrige Tetrahydrobenzo[b]azepine mit einer Vielzahl funktioneller Gruppen (7a-j) in synthetisch nützlichen Ausbeuten synthetisiert ), einschließlich Methyl, Ester, Fluor, Chlor, Brom usw. Substituenten an den ω-Alkenyl-2-phenolen waren ebenfalls kompatibel (7k-l), während Substituenten an den Aminen moderate Ausbeuten liefern (7m-q). Angesichts der Verbreitung aller Arten von Tetrahydrobenzoazepinen in Arzneimitteln und bioaktiven Molekülen wurden auch ortho-Iodid-Benzylamine und ortho-Iodid-Phenylethanamine bewertet, wobei die 6-, 7- und 8-gliedrigen Azaheterocyclen (9a-c und 9e-9f) ermittelt wurden synthetische Nutzausbeuten. Wie bereits erwähnt, führte die elektronenziehende Schutzgruppe am Stickstoff von 2-Iodanilin (9d) zu keinem Cyclisierungsprodukt. Erfreulicherweise war 2-Iodid-Allylamin auch ein geeigneter ambiphiler Kupplungspartner für diesen Prozess und bot eine effiziente Möglichkeit für die Synthese von Piperidin in hohen Ausbeuten (11a-b).

Die Werte unter jeder Struktur geben isolierte Ausbeuten an (experimentelle Details finden Sie in den Zusatzinformationen). Reaktionsbedingungen: 1 oder 4 (0,4 mmol, 4,0 Äquiv.), 2 oder 6 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 Mol-%), L8 (4,3 mg, 3,0 Mol-%), Na2CO3 (53,0). mg, 2,5 Äquiv.), nBu4NCl (111,2 mg, 2,0 Äquiv.), DMF (3,0 ml), 80 °C, 18 h. Für 7 f, 7 m und 7n wurden die Reaktionen 36 Stunden lang durchgeführt. Für 9a, 9b und 9c wurden die Reaktionen mit Pd2(dba)3 (4,6 mg, 2,5 Mol-%) und L8 (7,2 mg, 5,0 Mol-%) durchgeführt. Bn, Benzyl; Ich, Methyl; Ph, Phenyl; Ar, Aryl; Ac, Acetyl; Boc, t-Butoxycarbonyl; DMF, N,N-Dimethylformamid; ND, nicht erkannt.

Die Skalierbarkeit dieser Reaktion wurde anhand von 1a und 2-Allylphenol (2a) als Modellsubstraten demonstriert, wodurch Tetrahydrochinolin 3a in 71 % Ausbeute im 5,0-mmol-Maßstab erhalten wurde (Abb. 6a). Um die Nützlichkeit unserer Methode weiter zu demonstrieren, wurden mehrere Derivatisierungen des heterozyklischen Produkts durchgeführt (Abb. 6b). Die Benzylgruppe konnte in Gegenwart von Pd/C unter einer Wasserstoffatmosphäre leicht entfernt werden, was das 2-arylierte Tetrahydrochinolin 5m in 77 % Ausbeute lieferte. Insbesondere könnte die Hydroxylgruppe als vielseitiger Dreh- und Angelpunkt für die weitere Dekoration der Azaheterocyclen dienen, was die divergente Synthese einer Reihe funktioneller Azaheterocyclen ermöglicht. Die Behandlung von 3a mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Triethylamin führte in 82 % Ausbeute zum entsprechenden Aryltriflat (12), das durch Reduktion (13), Suzuki-Kupplung (14), Aminierung (15) und Borylierung (16) auf andere Funktionalitäten übertragen werden konnte. Unsere Methoden könnten auch den Weg für die schnelle Synthese einiger pharmazeutischer Moleküle mit kurzen Synthesewegen und hoher Effizienz ebnen. Ein potenzieller selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERMs) 23 wurde mit unserem Protokoll in 38 % Gesamtausbeute in vier Schritten synthetisiert (Abb. 6c), verglichen mit dem bekannten Syntheseweg mit 7 Schritten55.

eine Reaktion im Gramm-Maßstab. b Umwandlung des benzylgeschützten Tetrahydrochinolins. c Synthese potenzieller selektiver Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) 23. Ac, Acetyl; Ar, Aryl; Bn, Benzyl; Ich, Methyl; Et, Ethyl; Ph, Phenyl; (Bpin)2, Bis(pinacolato)dibor; DMF, N,N-Dimethylformamid; DME, 1,2-Dimethoxyethan; DCM, Dichlormethan; [BMIM]BF4, 1-Butyl-3-methylimidazoliumtetrafluorborat; dppb, 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan; MePhos, 2-(Dicyclohexylphosphino)−2'-methylbiphenyl.

Zusammenfassend wurde eine Pd-katalysierte Strategie zur wandernden Cycloanellierung für den effizienten Aufbau einer breiten Palette von Azahetereozyklen aus nichtaktivierten aliphatischen Alkenen offenbart. Die Wahl der ortho-Hydroxylgruppe als Lokalisierungsgruppe zur Begünstigung der Bildung von Chinonmethid-Zwischenprodukten bietet eine effiziente Methode zur Steuerung der Ringgröße der Azaheterocyclen. Wir wenden dieses Designprinzip derzeit an, um Pd-katalysierte migratorische Cycloanellierungsreaktionen mit anderen Kopplungspartnern zu erreichen.

Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 Mol-%), L8 (4,3 mg, 3,0 Mol-%), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol) und nBu4NCl (111,2 mg, 0,4 mmol) wurden in ein 10-ml-Fläschchen gegeben Handschuhfach. Das Röhrchen wurde mit einer Kappe mit PTFE-Kappeneinlage verschlossen und aus der Glovebox entfernt. DMF (3,0 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Anilinderivaten 1 (0,4 mmol) und Alken 2 (0,2 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und die resultierende Lösung dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand anschließend wie erwähnt durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausführliche experimentelle Details und Charakterisierung neuer Verbindungen finden Sie in den Zusatzinformationen.

Röntgenstrukturdaten der Verbindungen 3g (ccdc 2161960) und 7p (ccdc 2161962) sind kostenlos beim Cambridge Crystallographic Data Centre über www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif erhältlich.

Vitaku, E., Smith, DT & Njardarson, JT Analyse der strukturellen Vielfalt, der Substitutionsmuster und der Häufigkeit von Stickstoffheterozyklen bei von der US-amerikanischen FDA zugelassenen Arzneimitteln. J. Med. Chem. 57, 10257–10274 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Taylor, RD, MacCoss, M. & Lawson, AD Ringe in Drogen. J. Med. Chem. 57, 5845–5859 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhang, TY Die sich entwickelnde Landschaft von Heterozyklen in Arzneimitteln und Arzneimittelkandidaten. Adv. Heterocyclisch. Chem. 121, 1–12 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Royer, J. Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles (Wiley-VCH, 2009).

Eicher, T., Hauptmann, S. & Speicher, A. Die Chemie der Heterozyklen: Strukturen, Reaktionen, Synthese und Anwendungen (Wiley-VCH, 2012).

Wu, X.-F. Übergangsmetallkatalysierte Heterocyclensynthese durch CH-Aktivierung (Wiley-VCH, 2015).

D'hooghe, M. & Ha, H.-J. Synthese von 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen durch Ringerweiterung (Springer, 2016).

Sridharan, V., Suryavanshi, PA & Menendez, JC Fortschritte in der Chemie von Tetrahydrochinolinen. Chem. Pfr. Fr. Rev. 111, 7157–7259 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Baumann, M. & Baxendale, IR Ein Überblick über die Synthesewege zu den meistverkauften Arzneimitteln mit 6-gliedrigen Heterozyklen. Beilstein J. Org. Chem. 9, 2265–2319 (2013).

Artikel PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Mizufune, H. Effiziente Azacyclus-Formationen, die in der japanischen Pharmaindustrie entwickelt wurden: Eleganz, Logistik und Training (ELT) „Sandwich“ für Prozesschemiker. Org. Prozessres. Entwickler 23, 419–442 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Ye, Z., Adhikari, S., Xia, Y. & Dai, M. Zweckmäßige Synthesen von N-Heterocyclen durch intermolekulare amphotere Diaminierung von Allenen. Nat. Komm. 9, 721 (2018).

Artikel ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Yang, L.-C. et al. Aufbau neungliedriger Heterocyclen durch Palladium-katalysierte formale [5+4]-Cycloaddition. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 2927–2931 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Li, R. et al. Eine Ringerweiterungsstrategie für diverse Azaheterozyklen. Nat. Chem. 13, 1006–1016 (2021).

Artikel ADS PubMed CAS Google Scholar

Zeni, G. & Larock, RC Synthese von Heterozyklen durch Palladium-katalysierte oxidative Addition. Chem. Rev. 106, 4644–4680 (2006).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Larock, RC Palladiumkatalysierte Anellierung. J. Organomet. Chem. 576, 111–124 (1999).

Artikel CAS Google Scholar

Garlets, ZJ, White, DR & Wolfe, JP Aktuelle Entwicklungen bei Pd0-katalysierten Alken-Carboheterofunktionalisierungsreaktionen. Asiatische J. Org. Chem. 6, 636–653 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ni, H.-Q., Cooper, P. & Engle, KM Jüngste Fortschritte bei der Palladium-katalysierten (Hetero)Anellierung von C=C-Bindungen mit ambiphilen Organo(pseudo)halogeniden. Chem. Komm. 57, 7610–7624 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Holman, KR, Stanko, AM & Reisman, SE Palladiumkatalysierte Kaskadencyclisierungen mit C-C- und C-X-Bindungsbildung: strategische Anwendungen in der Naturstoffsynthese. Chem. Soc. Rev. 50, 7891–7908 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

McDonald, RI, Liu, G. & Stahl, SS Palladium(II)-katalysierte Alkenfunktionalisierung durch Nukleopalladierung: stereochemische Wege und enantioselektive katalytische Anwendungen. Chem. Rev. 111, 2981–3019 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

O'Connor, JM et al. Einige Aspekte palladiumkatalysierter Reaktionen von Aryl- und Vinylhalogeniden mit konjugierten Dienen in Gegenwart milder Nukleophile. J. Org. Chem. 48, 807–809 (1983).

Artikel Google Scholar

Larock, RC & Fried, CA Palladium-katalysierte Carboanellierung von 1,3-Dienen durch Arylhalogenide. Marmelade. Chem. Soc. 112, 5882–5884 (1990).

Artikel CAS Google Scholar

Larock, RC, Berrios-Peña, N. & Narayanan, K. Palladium-katalysierte Heteroanellierung von 1,3-Dienen durch funktionell substituierte Arylhalogenide. J. Org. Chem. 55, 3447–3450 (1990).

Artikel CAS Google Scholar

Larock, RC, Berrios-Peña, NG & Fried, CA Regioselektive, Palladium-katalysierte Hetero- und Carboanellierung von 1,2-Dienen unter Verwendung funktionell substituierter Arylhalogenide. J. Org. Chem. 56, 2615–2617 (1991).

Artikel CAS Google Scholar

Larock, RC, Tu, C. & Pace, P. Synthese von Stickstoffheterocyclen mit mittlerem Ring durch Palladium-katalysierte Heteroanellierung von 1,2-Dienen. J. Org. Chem. 63, 6859–6866 (1998).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chen, S.-S., Meng, J., Li, Y.-H. & Han, Z.-Y. Palladiumkatalysierte enantioselektive Heteroanellierung von 1,3-Dienen durch funktionell substituierte Aryliodide. J. Org. Chem. 81, 9402–9408 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Larock, RC et al. Palladiumkatalysierte Anellierung von Allenen unter Verwendung funktionell substituierter Vinylhalogenide. J. Org. Chem. 63, 2154–2160 (1998).

Artikel CAS Google Scholar

Inamoto, K., Yamamoto, A., Ohsawa, K., Hiroya, K. & Sakamoto, T. Hochregioselektive palladiumkatalysierte Anellierungsreaktionen heteroatomsubstituierter Allene zur Synthese kondensierter Heterozyklen. Chem. Pharm. Stier. 53, 1502–1507 (2005).

Artikel CAS Google Scholar

Yan, F. et al. Palladium-katalysierte intermolekulare [4+2]-formale Cycloaddition mit (Z)-3-Iod-Allylnukleophilen und Allenamiden. Org. Biomol. Chem. 17, 2651–2656 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hulcoop, DG & Lautens, M. Palladium-katalysierte Anellierung von Arylheterocyclen mit gespannten Alkenen. Org. Lette. 9, 1761–1764 (2007).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Thansandote, P., Hulcoop, DG, Langer, M. & Lautens, M. Palladium-katalysierte Anellierung von Haloanilinen und Halobenzamiden unter Verwendung von Norbornadien als Acetylensynthon: ein Weg zu funktionalisierten Indolinen, Isochinolinonen und Indolen. J. Org. Chem. 74, 1673–1678 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ni, H.-Q. et al. Kartierung ambiphiler Reaktivitätstrends bei der Anti-(Hetero)Anellierung nicht-konjugierter Alkene mittels Pd(II)/Pd(IV)-Katalyse. Angew. Chem. Int. Ed. 62, e202114346 (2022).

Google Scholar

Bender, DD, Stakem, FG & Heck, RF Palladium-katalysierte Arylierung und Vinylierung von 1,4-Dienen. J. Org. Chem. 47, 1278–1284 (1982).

Artikel CAS Google Scholar

Larock, RC et al. Palladiumkatalysierte Anellierung von 1,4-Dienen mit ortho-funktionell substituierten Arylhalogeniden. J. Org. Chem. 58, 4509–4510 (1993).

Artikel CAS Google Scholar

Vasseur, A., Bruffaerts, J. & Marek, I. Fernfunktionalisierung durch Alkenisomerisierung. Nat. Chem. 8, 209–219 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sommer, H., Juliá-Hernández, F., Martin, R. & Marek, I. Walking Metals für die Fernfunktionalisierung. ACS Cent. Wissenschaft. 4, 153–165 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dhungana, RK, Sapkota, RR, Niroula, D. & Giri, R. Walking Metals: katalytische Difunktionalisierung von Alkenen an nichtklassischen Stellen. Chem. Wissenschaft. 11, 9757–9774 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, Y.-Q., Dong, W., Cheng, H.-G. & Yin, G.-Y. Difunktionalisierung von Alkenen unter Metallmigration. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 7990–8003 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Fiorito, D., Scaringi, S. & Mazet, C. Übergangsmetallkatalysierte Alkenisomerisierung als Schlüsseltechnologie in Tandem-, sequentiellen und Dominoprozessen. Chem. Soc. Rev. 50, 1391–1406 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, D.-K. et al. 1,3-Difunktionalisierung von Alkenen: Stand der Technik und zukünftige Herausforderungen. Org. Chem. Vorderseite. 8, 7037–7049 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Lee, W.-C., Wang, C.-H., Lin, Y.-H., Shih, W.-C. & Ong, T.-G. Tandemisomerisierung und CH-Aktivierung: regioselektive Hydroheteroarylierung von Allylarenen. Org. Lette. 15, 5358–5361 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bair, JS et al. Linearselektive Hydroarylierung nichtaktivierter terminaler und interner Olefine mit Trifluormethyl-substituierten Arenen. Marmelade. Chem. Soc. 136, 13098–13101 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, D.-M., Feng, W., Wu, Y., Liu, T. & Wang, P. Redoxneutrale Nickel(II)-Katalyse: Hydroarylierung nichtaktivierter Alkene mit Arylboronsäuren. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 20399–20404 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Mei, T.-S., Patel, HH & Sigman, MS Enantioselektiver Aufbau temporärer quartärer Stereozentren. Natur 508, 340–344 (2014).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

He, Y., Cai, Y. & Zhu, S. Milde und regioselektive benzylische C-H-Funktionalisierung: Ni-katalysierte reduktive Arylierung entfernter und proximaler Olefine. Marmelade. Chem. Soc. 139, 1061–1064 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Thornbury, RT et al. Die Entwicklung und mechanistische Untersuchung einer Palladium-katalysierten 1,3-Arylfluorierung von Chromenen. Chem. Wissenschaft. 8, 2890–2897 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, W., Boon, JK & Zhao, Y. Nickel-katalysierte Difunktionalisierung von Allyleinheiten unter Verwendung von Organoboronsäuren und Halogeniden mit unterschiedlichen Regioselektivitäten. Chem. Wissenschaft. 9, 600–607 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Basnet, P. et al. Ni-katalysierte regioselektive β,δ-Diarylierung nicht aktivierter Olefine in Ketiminen durch ligandengestützte Kontraktion transienter Nickelcyclen: schneller Zugang zu ferndiarylierten Ketonen. Marmelade. Chem. Soc. 140, 7782–7786 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Han, C. et al. Palladiumkatalysierte entfernte 1,n-Arylaminierung nichtaktivierter terminaler Akene. ACS Catal. 9, 4196–4202 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Wang, W. et al. Wandernde Arylborierung nichtaktivierter Alkene durch Nickelkatalyse. Angew. Chem. Int. Ed. 58, 4612–4616 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Cao, J., Wu, H., Wang, Q. & Zhu, J. CC-Bindungsaktivierung durch dyotrope Umlagerung von Pd(IV)-Spezies. Nat. Chem. 13, 671–676 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gurak, JA Jr., Yang, KS, Liu, Z. & Engle, KM Gezielte, regiokontrollierte Hydroaminierung nichtaktivierter Alkene durch Protodepalladierung. Marmelade. Chem. Soc. 138, 5805–5808 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Van De Water, RW & Pettus, TRR o-Chinonmethide: Zwischenprodukte, die in der organischen Synthese unterentwickelt und nicht ausreichend genutzt werden. Tetrahedron 58, 5367–5405 (2002).

Artikel Google Scholar

Jensen, HJ, Webb, JD & Sigman, MS Weiterentwicklung des mechanistischen Verständnisses einer enantioselektiven Palladium-katalysierten Alken-Difunktionalisierungsreaktion. Marmelade. Chem. Soc. 132, 17471–17482 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pathak, TP & Sigman, MS Anwendungen von ortho-Chinonmethid-Zwischenprodukten in der Katalyse und asymmetrischen Synthese. J. Org. Chem. 76, 9210–9215 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wallace, OB, Lauwers, KS, Jones, SA & Dodge, JA Tetrahydrochinolin-basierte selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs). Bioorg. Med. Chem. Lette. 13, 1907–1910 (2003).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Referenzen herunterladen

Wir danken dem National Key R&D Program of China (2021YFA1500200), der National Natural Science Foundation of China (22171277, 22101291, 21821002), dem Shanghai Rising-Star Program (20QA1411400), dem Shanghai Institute of Organic Chemistry und dem State Key Laboratory of Organometallic Chemistry finanzielle Unterstützung. Wir danken HCC auch für die Überprüfung der Reproduzierbarkeit dieser Arbeit.

State Key Laboratory of Organometallic Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, University of Chinese Academy of Sciences, CAS 345 Lingling Road, Shanghai, 200032, VR China

Jin-Ping Wang, Shuo Song, Yichen Wu und Peng Wang

CAS Key Laboratory of Energy Regulation Materials, Shanghai Institute of Organic Chemistry, CAS 345 Lingling Road, Shanghai, 200032, VR China

Peng Wang

School of Chemistry and Materials Science, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, 1 Sub-lane Xiangshan, Hangzhou, 310024, VR China

Peng Wang

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

JW entwickelte die Reaktionen. SS und YW halfen bei der Ligandensynthese und der Substratauswahl. PW hat dieses Konzept konzipiert und dieses Manuskript mit dem Feedback von JW erstellt

Korrespondenz mit Peng Wang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, JP., Song, S., Wu, Y. et al. Aufbau von Azaheterocyclen durch Pd-katalysierte migratorische Cycloanellierungsreaktion nichtaktivierter Alkene. Nat Commun 13, 5059 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

Zitat herunterladen

Eingegangen: 21. April 2022

Angenommen: 11. August 2022

Veröffentlicht: 27. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.