Katalytischer asymmetrischer Tsuji - Jinan Palladium Series Co., Ltd

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 2509 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die katalytische asymmetrische Tsuji-Trost-Benzylierung ist eine vielversprechende Strategie zur Herstellung chiraler Benzylverbindungen. Allerdings wurden seit der ersten Beschreibung dieser Reaktion im Jahr 1992 nur wenige solcher Umwandlungen mit guten Ausbeuten und Enantioselektivitäten erreicht, und ihre Verwendung in der aktuellen organischen Synthese ist begrenzt. In dieser Arbeit verwenden wir N-ungeschützte Aminosäureester als Nukleophile in Reaktionen mit Benzylalkoholderivaten. Zur Förderung der Reaktion wird ein ternärer Katalysator verwendet, der einen chiralen Aldehyd, eine Palladiumspezies und eine Lewis-Säure umfasst. Sowohl mono- als auch polyzyklische Benzylalkohole sind ausgezeichnete Benzylierungsreagenzien. Verschiedene unnatürliche optisch aktive α-Benzylaminosäuren werden in guten bis hervorragenden Ausbeuten und mit guten bis hervorragenden Enantioselektivitäten hergestellt. Diese katalytische asymmetrische Methode wird für die formale Synthese von zwei Somatostatin-Mimetika und der vorgeschlagenen Struktur des Naturstoffs Hypoestestatin 1 verwendet. Es wird ein Mechanismus vorgeschlagen, der die stereoselektive Kontrolle plausibel erklärt.

Die katalytischen asymmetrischen Tsuji-Trost-Allylierungen1,2,3,4,5,6,7,8,9 und Benzylierungen10,11,12 sind wichtige Strategien für den enantioselektiven Aufbau von Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen. Seit ihrer ersten Veröffentlichung im Jahr 197013,14 wurde die katalytische asymmetrische Allylierung ausführlich untersucht und findet mittlerweile weit verbreitete Anwendungen in der organischen Synthese15,16,17,18. Es wurden jedoch nur wenige Studien zu katalytischen asymmetrischen Benzylierungsreaktionen veröffentlicht19,20,21,22,23,24,25,26. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Tsuji-Trost-Allylierung über ein stabiles η3-Allyl-Palladium-Zwischenprodukt verläuft, während die Benzylierung über einen instabilen η3-Benzyl-Palladium-Komplex mit gestörter Aromatizität erfolgt (Abb. 1a)10,11,12. Die katalytische asymmetrische Benzylierung ist daher anspruchsvoller. Insbesondere waren die erfolgreichen Transformationen der katalytischen asymmetrischen Benzylierung prochiraler Nukleophile sehr begrenzt. Im Jahr 2010 berichteten Trost und Czabaniuk über die palladiumkatalysierte asymmetrische Benzylierung von 3-Aryloxindolen zu chiralen 3,3'-disubstituierten Oxindolen in hervorragenden Ausbeuten und mit hervorragenden Enantioselektivitäten27. Anschließend wurde von derselben Forschungsgruppe über die katalytische asymmetrische Benzylierung von Azlactonen berichtet28,29. Im Jahr 2016 haben Tabuchi et al. fanden heraus, dass die katalytische asymmetrische Benzylierung aktiver Methylenverbindungen über eine dynamische kinetische asymmetrische Transformation abläuft30. Im Jahr 2018 nutzten Snaddon und Mitarbeiter ein kombiniertes katalytisches System aus einer chiralen Lewis-Base und einer Palladiumspezies für die katalytische asymmetrische Benzylierung von α-Aryl- oder α-Alkenylessigsäureestern31. Kürzlich wurden von Zhang und Liu32 bzw. Zhang33 zwei hocheffiziente katalytische asymmetrische Benzylierungsreaktionen von sec-Phosphinoxiden beschrieben (Abb. 1b). Die Entwicklung neuer Benzylierungsreaktionen vom Tsuji-Trost-Typ ist daher wichtig, da sie neue Methoden zur Herstellung optisch aktiver Benzylverbindungen bereitstellen und neue Anwendungen dieser genannten Reaktion in der organischen Synthese ermöglichen werden.

a Der Vergleich der Allylierungs- und Benzylierungsreaktionen. b Die berichteten prochiralen Nukleophile, die an den katalytischen asymmetrischen Benzylierungsreaktionen beteiligt sind. c Die direkte katalytische asymmetrische α-Benzylierung von N-ungeschützten Aminosäureestern durch ein chirales Aldehyd-katalysiertes System (diese Arbeit).

Die direkte katalytische asymmetrische α-Benzylierung von N-ungeschützten Aminosäuren ist eine der einfachsten Methoden zur Herstellung optisch aktiver nichtnatürlicher α-Benzylaminosäuren. Allerdings machen die starke Nukleophilie der Aminogruppe und die schwache α-Kohlenstoff-Acidität der N-ungeschützten Aminosäure diese direkte Benzylierung zu einer Herausforderung. Bisher wurde diese Art von prochiralem Nukleophil nicht in Tsuji-Trost-Benzylierungsreaktionen verwendet (Abb. 1b)34,35. Die von unserer Gruppe offenbarte chirale Aldehydkatalyse auf Basis der Iminaktivierung stellt eine vielversprechende Strategie zur Durchführung dieser anspruchsvollen Reaktion dar, da der chirale Aldehydkatalysator gleichzeitig die Aminogruppe maskieren und die α-Kohlenstoffazidität durch In-situ-Bildung eines Imins mit einem N- ungeschützte Aminosäureestergruppe36,37,38,39,40,41,42,43.

Hier berichten wir über eine direkte katalytische asymmetrische Tsuji-Trost-Benzylierung von N-ungeschützten Aminosäuren. Die Verwendung eines ternären katalytischen Systems bestehend aus einem chiralen Aldehyd, einer Palladiumspezies und einer Lewis-Säure ermöglicht die Bildung der entsprechenden optisch aktiven α-Benzylaminosäuren in guten bis hervorragenden Ausbeuten und mit guten bis hervorragenden Enantioselektivitäten (Abb. 1c). Die Verwendung dieser Reaktion für die Synthese strukturell vielfältiger nichtnatürlicher Aminosäuren, Somatostatin-Mimetika und des Naturprodukts Hypoestestatin 1 sowie die Identifizierung eines möglichen Reaktionsmechanismus werden untersucht.

Unsere Arbeit begann mit der Bewertung der Benzylierung von Ethylalaninat (1a) mit tert-Butyl(naphthalin-2-ylmethyl)carbonat (2a) unter Verwendung eines kombinierten katalytischen Systems44,45,46 bestehend aus chiralem Aldehyd 3h (10 Mol-%) , ein Palladiumkomplex (5 Mol-%), und Zinkchlorid (40 Mol-%) in Toluol, mit Hilfe von 1,3-Bis(diphenylphosphanyl)propan (dppp, 10 Mol-%) als Ligand und der Base 1,1 ,3,3-Tetramethylguanidin (TMG, 100 Mol-%). Diese Reaktion verlief reibungslos bei 60 °C in einer inerten Atmosphäre und ergab das gewünschte Produkt 5a in 51 % Ausbeute und mit 76 % enantioselektivem Überschuss (ee) (Tabelle 1, Eintrag 1). Diese Bedingungen wurden als Standardbedingungen übernommen und die Optimierung dieser Bedingungen wurde systematisch untersucht. Zunächst wurden anstelle von 3h verschiedene chirale Aldehyde als Katalysatoren verwendet (Tabelle 1, Eintrag 2 und Ergänzungstabelle 1). Unter den Katalysatoren 3 und 4 zeigte der chirale Aldehyd 3m die höchste katalytische Aktivierungsfähigkeit in dieser Reaktion, und Produkt 5a wurde in 4 Stunden mit der höchsten Ausbeute (85 %) erhalten. Allerdings war die Enantioselektivität geringer als mit 3h (62 % ee vs. 76 % ee). Der chirale Aldehyd 4c ergab 5a mit der höchsten Enantioselektivität (78 % ee), aber die Ausbeute war gering (6 %). Als nächstes testeten wir verschiedene Palladiumquellen in dieser Reaktion. Wir fanden heraus, dass diese Reaktion empfindlich auf die Palladiumquelle reagiert; [Pd(C3H5)Cl]2 lieferte die besten Ergebnisse (Tabelle 1, Eintrag 3 und Ergänzungstabelle 2). Die Liganden, Lewis-Säuren und Basen wurden dann nacheinander gescreent, es wurden jedoch keine besseren Ergebnisse erzielt (Tabelle 1, Einträge 4–6; Ergänzungstabellen 3–5). Das Screening der Alkoxygruppen der Aminoester 1 und der Abgangsgruppen der Benzylalkohole 2 führte nicht zu weiteren Verbesserungen der Ausbeute und Enantioselektivität von 5a (Tabelle 1, Einträge 7 und 8; Ergänzungstabellen 6 und 7). Anschließend wurden verschiedene Lösungsmittel untersucht; Die Verwendung von Mesitylen verbesserte die Ausbeute auf 94 %, die Enantioselektivität nahm jedoch leicht ab (Tabelle 1, Eintrag 9 und Ergänzungstabelle 8). Beim weiteren Screening der Basen und chiralen Aldehydkatalysatoren wurde Mesitylen als Lösungsmittel verwendet. Wir fanden heraus, dass die Kombination der superorganischen Base Tris(dimethylamino)iminophosphoran (TDMAIP) (1,4 Äquivalente) und des chiralen Aldehydkatalysators 3f 5a in 94 % Ausbeute und mit 84 % ee ergeben konnte (Tabelle 1, Eintrag 10). Die Enantioselektivität von 5a wurde durch Verdoppelung der Reaktantenkonzentrationen weiter gesteigert (Tabelle 1, Eintrag 11). Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurden die Reaktionsbedingungen in Tabelle 1, Eintrag 12 als optimale Bedingungen identifiziert und in nachfolgenden Untersuchungen verwendet.

Unter optimalen Reaktionsbedingungen untersuchten wir dann die Aminosäure- und Arylmethanol-Substratbereiche. Zunächst wurden verschiedene Aminosäuren mit linearen α-Alkylgruppen als Reaktanten eingeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Aminosäuren, die lineare Alkyle mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen enthielten, alle effizient mit 2a reagierten und die Produkte 5a–5f in hervorragenden Ausbeuten und mit hervorragenden Enantioselektivitäten lieferten. Die Reaktivitäten von Aminosäuren mit α-verzweigten Alkylen werden stark durch sterische Effekte beeinflusst. Beispielsweise konnte Ethylvalinat unter den optimalen Reaktionsbedingungen nicht an dieser Reaktion teilnehmen (Abb. 2, 5g), wohingegen Ethyl-2-amino-2-cyclopropylacetat und Ethylleucinat entsprechende Produkte in guten Ausbeuten und Enantioselektivitäten ergaben (Abb. 2). , 5h–5i). Anschließend wurde die Verwendung von Aminosäureestern mit Phenyl-, C=C-, Amino- oder Schwefelethergruppen an ihren Seitenketten in dieser Reaktion untersucht. Alle diese Aminosäureester reagierten effizient mit 2a zu 5j–5o in guten bis hervorragenden Ausbeuten und Enantioselektivitäten. α-Phenylglycinethylester war ebenfalls ein guter Reaktionspartner für 2a und ergab das Produkt 5p in 86 % Ausbeute und 78 % ee. Wenn Diethylglutamat als Donor in der Reaktion mit 2a verwendet wurde, verlief eine Tandem-Benzylierung-Lactamisierung reibungslos und ergab γ-Lactam 5q in 67 % Ausbeute und mit 89 % ee. Diese Art von chiralen γ-Lactamen wurde häufig als Bausteine in der asymmetrischen Synthese von Naturstoffen verwendet47,48,49,50.

Reaktionsbedingungen: 1 (0,30 mmol), 2a (0,20 mmol), 3f (0,02 mmol), dppp (0,02 mmol), [Pd(C3H5)Cl]2 (0,01 mmol), Tris(dimethylamino)iminophosphoran (TDMAIP, 0,20 mmol). ) und ZnCl2 (0,08 mmol) wurden in Mesitylen (0,5 ml) bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre für die angegebene Zeit gerührt. Isolierte Erträge. Der enantioselektive Überschuss (ee) wurde mittels HPLC bestimmt. aBei 80 °C.

Der Umfang des polyzyklischen Arylmethylalkohol-Substrats wurde untersucht. 2-Naphthylmethanol-Derivate mit elektronenschiebenden oder elektronenziehenden Gruppen waren gute Reaktionspartner für den Aminosäureester 1a und lieferten die Produkte 6a–6c in hervorragenden Ausbeuten und Enantioselektivitäten. 1-Naphthylmethanol-Derivate reagierten ebenfalls effizient mit 1a, aber die erforderliche Reaktionstemperatur war höher als die für die Reaktionen von 2-Naphthylmethanol und 1a (Abb. 3, 6d–6h). Dies kann auf den sterischen Effekt der 1-Naphthylgruppe zurückzuführen sein. Anschließend wurde eine Reihe stickstoffhaltiger Arylmethanol-Derivate getestet. Alle diese Verbindungen reagierten effizient mit 1a und lieferten die entsprechenden Produkte 6i–6n mit hervorragenden experimentellen Ergebnissen. Von tricyclischen Arylmethanolderivaten wie Anthracen-2-ylmethanol und Phenanthren-9-ylmethanol abgeleitete tert-Butylcarbonate ergaben die Produkte 6o–6q in hervorragenden Ausbeuten und Enantioselektivitäten. Adapalen ist ein Medikament, das zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt wird. Die Modifikation dieses Arzneimittelmoleküls wurde durch die katalytische asymmetrische α-Benzylierung des Aminosäureesters 1a mit dem von Adapalen abgeleiteten tert-Butylcarbonat erreicht; 6r wurde in 95 % Ausbeute und mit 88 % ee erhalten. Wir fanden heraus, dass das monocyclische tert-Butylbenzylcarbonat unter den optimalen Reaktionsbedingungen nicht mit 1a reagieren konnte.

Reaktionsbedingungen: 1a (0,30 mmol), 2 (0,20 mmol), 3f (0,02 mmol), dppp (0,02 mmol), [Pd(C3H5)Cl]2 (0,01 mmol), Tris(dimethylamino)iminophosphoran (TDMAIP, 0,20 mmol). ) und ZnCl2 (0,08 mmol) wurden in Mesitylen (0,5 ml) bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre für die angegebene Zeit gerührt. Isolierte Erträge. Der enantioselektive Überschuss (ee) wurde mittels HPLC bestimmt. aBei 80 °C. bAusbeuten und ees wurden für die N-Boc-geschützten Derivate angegeben.

Um den Substratumfang weiter zu erweitern, wurden die Reaktionsbedingungen der asymmetrischen Benzylierungsreaktion mit monocyclischem Benzylalkohol untersucht (Tabelle 2 und Ergänzungstabelle 14). Inspiriert durch Trosts Arbeit29,30 wählten wir Benzyldiethylphosphat 2b als Benzylierungsreagenz. Wie erwartet verlief diese Reaktion reibungslos und ergab das gewünschte Produkt 7a in 26 % Ausbeute und 75 % ee (Tabelle 2, Eintrag 1). Die Einführung des chiralen Liganden L1 verbesserte die Ausbeute an 7a erheblich (Tabelle 2, Eintrag 2). Anschließend wurde die Übereinstimmungsbeziehung zwischen chiralem Aldehyd und Ligand untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination aus chiralem Aldehyd 3f und Ligand (R)-L1 für diese Reaktion geeignet war (Tabelle 2, Eintrag 3 vs. Eintrag 4). Nachdem wir den Reaktanten 1a durch 1b ersetzt hatten, wurde Produkt 7b in 83 % Ausbeute und 95 % ee erzeugt (Tabelle 2, Eintrag 5). Für die Reaktion von 1b und 2b konnte die Verwendung eines einzelnen chiralen Katalysators, entweder mit dem chiralen Aldehyd 3f oder mit dem chiralen Liganden (R)-L1, keine zufriedenstellenden experimentellen Ergebnisse liefern (Tabelle 2, Einträge 6–7). Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die optimalen Reaktionsbedingungen für die katalytische asymmetrische α-Benzylierung von N-ungeschützten Aminosäuren mit monocyclischen Benzylalkoholen ermittelt.

Mit diesen in Tabelle 2, Eintrag 5 aufgeführten optimalen Reaktionsbedingungen wurden entsprechende Substratbereiche untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass verschiedene monozyklische Benzylphosphate mit einem ortho-, meta- oder para-Substituenten gute Akzeptoren für diese Reaktion waren (Abb. 4, 7c–7k). Auch Benzylphosphate mit zwei Substituenten am Phenylring beteiligten sich gut an dieser Reaktion (Abb. 4, 7l–7m). Von Thiophen-3-ylmethanol abgeleitetes Phosphat könnte das Produkt 7n in 80 % Ausbeute und 96 % ee ergeben. Anschließend wurden fünf von Aminosäuren abgeleitete tert-Butylester getestet. Alle ergaben entsprechende Produkte in hohen Ausbeuten und mit hervorragenden Enantioselektivitäten (Abb. 4, 7o–7s). So wurden sowohl poly- als auch monocyclische Benzylalkoholderivate erfolgreich als Benzylierungsreagenzien eingeführt.

Reaktionsbedingungen: 1 (0,30 mmol), 2 (0,20 mmol), 3f (0,02 mmol), (R)-L1 (0,02 mmol), [Pd(C3H5)Cl]2 (0,01 mmol), Tris(dimethylamino)iminophosphoran ( TDMAIP, 0,28 mmol) und ZnCl2 (0,08 mmol) wurden in Mesitylen (0,5 ml) bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre für die angegebene Zeit gerührt. Isolierte Erträge. Der enantioselektive Überschuss (ee) wurde mittels HPLC bestimmt. Die aEe-Werte wurden von den N-Cbz-geschützten Derivaten angegeben. bMit 10 Mol-% Palladium, 20 Mol-% (R)-L1 und bei 80 °C.

Die Verbindungen 11a und 11b sind Mimetika des Somatotropin Release Inhibiting Factor (SRIF) mit IC50-Werten von 2,44 bzw. 1,27 μM für den Somatostatinrezeptor hsst 551. Der chirale Aminosäureester 10, der eine Aldehydgruppe trägt, ist einer der wichtigsten chiralen Bausteine Bausteine für die Synthese dieser beiden SRIF-Mimetika. Die beschriebene Herstellung von 10 aus den entsprechenden Aminosäuren umfasst zehn Schritte. Wir stellten uns vor, dass dieses chirale Synthon aus dem Aminosäureester 8 durch aufeinanderfolgende Schutzmaßnahmen und oxidative Spaltung erhalten werden könnte. Wir wählten den Aminosäureester 1b als Donor in Reaktionen mit den Naphthalinmethanol-Derivaten 2a und 2b unter optimalen Reaktionsbedingungen. Wie erwartet wurden die Produkte 8a und 8b in guten Ausbeuten und mit guten Enantioselektivitäten erzeugt. Nach dem Schutz der Aminogruppe in 7 mit Cbz wurde eine oxidative Spaltung der C=C-Bindungen durchgeführt. Die chiralen Aminosäureester 9a und 9b wurden in drei Schritten erhalten und können für die formale Synthese der SRIF-Mimetika 10a und 10b verwendet werden (Abb. 5a).

a Die retrosynthetische Analyse und formale Synthese von Somatotropin-Release-Inhibiting-Faktor-Mimetika (SRIF). b Die retrosynthetische Analyse und formale Synthese von (S)-Hypoestestatin 1. TDMAIP Tris(dimethylamino)iminophosphoran.

13a-Methylphenanthroindolizidinalkaloide sind wichtige Mitglieder der Familie der Phenanthroindolizidinalkaloide52,53,54,55,56. Diese Alkaloide zeigen ein breites Spektrum an biologischen Aktivitäten. Unter ihnen haben vier Verbindungen, darunter Hypoestestatin 1, das gleiche Phenanthroindolizidin-Grundgerüst; Ihre Strukturen unterscheiden sich hinsichtlich der Substituenten am Phenanthrenring. Wangs Arbeit zeigte, dass Hypoestestatin 1 aus dem chiralen α-Phenanthryl-Aminosäureester 1357,58 hergestellt werden kann. Wir stellten uns vor, dass dieses chirale Synthon durch selektive Reduktion aus γ-Lactam 12 erhalten werden könnte. Die für die Produkte 5q erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass 12 durch die asymmetrische Benzylierungsreaktion von Dimethylglutamat und einem von einem substituierten Phenanthrylmethanol abgeleiteten Carbonat erzeugt werden kann. Auf der Grundlage dieser retrosynthetischen Analyse begannen wir mit der Erforschung neuer Synthesewege zur vorgeschlagenen Molekülstruktur von Hypoestestatin 1. Unter optimalen Reaktionsbedingungen reagierten 1c und 2c reibungslos und ergaben γ-Lactam 12 in 65 % Ausbeute und mit 86 % ee . Die selektive Reduktion der Amidgruppe von 12 ergab das gewünschte chirale Synthon 13 in 62 % Ausbeute und mit 85 % ee. Nach einem berichteten Verfahren kann Hypoestestatin 1 aus 13 in vier Schritten synthetisiert werden (Abb. 5b)57. Insgesamt konnte also über sechs Schritte zum Ziel-Naturstoff gelangt werden. Diese Strategie könnte möglicherweise zur Synthese weiterer drei Naturstoffe genutzt werden, wie in Abb. 5b dargestellt.

Anschließend wurde der mögliche Reaktionsmechanismus untersucht. Im Allgemeinen erzeugt der chirale Aldehydkatalysator durch sequenzielle Bildung und Deprotonierung einer Schiffschen Base ein aktives Enolat, und der Palladiumkatalysator erzeugt durch oxidative Addition ein aktives Elektrophil. Das zentrale Problem ist die Identifizierung des Übergangszustands, der an dieser Reaktion beteiligt ist. Dies wurde durch die Durchführung verschiedener Kontrollexperimente geklärt (Abb. 6a). Unter optimalen Reaktionsbedingungen ergab der chirale Aldehyd 3a das Produkt 5a in 85 % Ausbeute und mit 73 % ee. In Abwesenheit der Lewis-Säure ZnCl2 verringerten sich sowohl die Ausbeute als auch die Enantioselektivität von 5a. Dies weist auf die mögliche Bildung eines Zn2+-Schiff-Base-Komplexes während der Reaktion hin. Als Katalysatoren kamen dann zwei modifizierte chirale Aldehyde zum Einsatz. Wir fanden heraus, dass der chirale Aldehyd 3o diese Reaktion nicht effizient förderte. Der chirale Aldehyd 3p ergab das Produkt 5a in 80 % Ausbeute, der ee betrug jedoch nur 27 %. Die Ergebnisse dieser beiden Kontrollexperimente zeigen, dass die 2'-Hydroxylgruppe in den chiralen Aldehyden 3 für diese Reaktion entscheidend ist. Wir stellten uns vor, dass die 2'-Hydroxylgruppe im chiralen Aldehydkatalysator als Koordinationsstelle mit einem aktiven η3-Benzyl-Palladium-Komplex (E+) fungiert. Die lineare Beziehung zwischen den ee-Werten von 3f und denen des Produkts 5a deutete darauf hin, dass ein Molekül des chiralen Aldehydkatalysators am stereoselektiven Kontrollmodell beteiligt war. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Schiffsche Base I ein effizienter Katalysator war und 5a in 90 % Ausbeute und 89 % ee produzierte, was auf einen möglichen Aminaustauschprozess im Katalysezyklus hindeutete. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden ein Übergangszustand TS und mögliche Katalysezyklen vorgeschlagen (Abb. 6b). In diesem Übergangszustand erfährt die Si-Seite des Enolats einen intramolekularen elektrophilen Angriff, der enantioselektiv zur Schiff-Base V führt. Schließlich wird der Katalysezyklus des chiralen Aldehyds durch Hydrolyse oder Aminaustausch abgeschlossen, und der Katalysezyklus des Palladiums wird durch reduktive Eliminierung abgeschlossen (Abb. 6b).

a Kontrollexperimente und Untersuchung nichtlinearer Effekte. b Vorgeschlagene Katalysezyklen. c Von HRMS erkannter vermittelter Schlüssel. TDMAIP Tris(dimethylamino)iminophosphoran.

Die an diesem vorgeschlagenen Reaktionsmechanismus beteiligten Schlüsselzwischenprodukte wurden dann durch HRMS im Negativionenmodus verifiziert (Abb. 6c und ergänzende Abb. 2–6). Die Schiffschen Basen I (m/z = 484,1966, M–H) und VII (m/z = 624,2575, M–H) konnten direkt im Reaktionssystem beobachtet werden. Obwohl wir die Schlüsselzwischenprodukte II und V nicht direkt finden konnten, wurden drei von ihnen abgeleitete Fragmente beobachtet und durch Vergleich ihrer Isotopenverteilung mit theoretischen Daten bestätigt. Bei der Dissoziation von Ethyl wurden aus den Zwischenprodukten II bzw. V die ionischen Fragmente III (m/z = 554,0551, M) und VI (m/z = 694,1142, M) erzeugt. Dies lag daran, dass die Zwischenprodukte II und V für den HRMS-Nachweis nicht stabil genug waren; Durch die Aktivierung der Lewis-Säure ZnCl2 wurde die CO-Bindung des Ethoxys durch den Elektronenstoß der ESI-Quelle leicht dissoziiert. Als Ergebnis wurden stabile Ionenfragmente III und VI erzeugt. Ein neutrales Zwischenprodukt IV (m/z = 518,0749, M–H), das höchstwahrscheinlich aus Fragment III unter Dissoziation eines Cl− erzeugt wurde, wurde ebenfalls durch HRMS nachgewiesen. Alle Isotopenverteilungen von III, IV und VI folgten den theoretischen Daten (Ergänzende Abbildungen 3–5). Die Existenz der Fragmente III, IV und VI bestätigte die Bildung der Schiffschen Base-Zn-Komplexe II und V in dieser Reaktion.

In dieser Arbeit haben wir eine hocheffiziente asymmetrische α-Benzylierungsreaktion von N-ungeschützten Aminosäuren und Arylmethanolen entwickelt. Die Reaktion wird durch eine Kombination katalytischer Systeme gefördert, nämlich eines chiralen Aldehyds, einer Palladiumspezies und einer Lewis-Säure. Verschiedene chirale α-Benzylaminosäuren werden in hohen bis hervorragenden Ausbeuten und mit hohen bis hervorragenden Enantioselektivitäten hergestellt. Diese Strategie kann bequem bei der Herstellung von SRIF-Mimetika und der formalen Synthese des Naturstoffs (S)-Hypoestestatin 1 eingesetzt werden. Basierend auf den Ergebnissen von Kontrollexperimenten und der Untersuchung nichtlinearer Effekte wird ein vernünftiger Reaktionsmechanismus vorgeschlagen. Die wichtigsten am Katalysezyklus des chiralen Aldehyds beteiligten Zwischenprodukte werden durch HRMS-Detektion bestätigt.

Zu einem 10-ml-Fläschchen, das mit [Pd(C3H5)Cl]2 (3,6 mg, 0,01 mmol) und dem Liganden (dppp oder R-L1) (0,02 mmol) beladen war, wurden 0,5 ml Mesitylen gegeben und die Mischung unter Stickstoffatmosphäre gerührt Raumtemperatur für 30 Min. Dann wurden Ethylaminosäureester 1 (0,3 mmol), Benzylalkoholderivat 2 (0,2 mmol), chiraler Aldehyd 3f (7,7 mg, 0,02 mmol), ZnCl2 (10,9 mg, 0,08 mmol) und TDMAIP (50,9 µL, 0,28 mmol) hinzugefügt hinzugefügt. Die Mischung wurde kontinuierlich bei der angegebenen Reaktionstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographiesäule an Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin = 200/100/3) gereinigt. Einzelheiten zu den vollständigen Experimenten und Charakterisierungen der Verbindungen finden Sie in den Zusatzinformationen.

Die Autoren erklären, dass alle anderen Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, im Artikel und in der Datei mit ergänzenden Informationen verfügbar sind.

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Jian-Hua Liu, Wei Wen, Jian Liao, Qi-Wen Shen, Yao Lin, Zhu-Lian Wu, Tian Cai und Qi-Xiang Guo

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WW und GQX haben dieses Projekt konzipiert. LJH, LJ, SQW und LY führten die Experimente durch. WZL und CT führten die HRMS-Analyse durch. GQX hat das Manuskript geschrieben. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse.

Korrespondenz mit Wei Wen oder Qi-Xiang Guo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, JH., Wen, W., Liao, J. et al. Katalytische asymmetrische Tsuji-Trost-α-Benzylierungsreaktion von N-ungeschützten Aminosäuren und Benzylalkoholderivaten. Nat Commun 13, 2509 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30277-9

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Eingegangen: 27. Januar 2022

Angenommen: 20. April 2022

Veröffentlicht: 06. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30277-9

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