Über den Ring: Neue Methode ermöglicht C

31. Mai 2023

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vom Scripps Research Institute

Eine neue Technik der „molekularen Bearbeitung“ von Scripps Research ermöglicht es Chemikern, neue Elemente an organischen Molekülen an Stellen hinzuzufügen, die zuvor unerreichbar waren.

Die Forscher beschrieben ihre neue Methode in Nature. Bei der Methode wird ein Designermolekül namens Ligand verwendet, das einem Palladiumatom-Katalysator dabei hilft, von einer Seite eines Kohlenstoffatomrings eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung auf der anderen Seite aufzubrechen, sodass sich an dieser Stelle ein neuer Satz von Molekülen verbinden kann. Diese Molekülbauleistung war bisher für sogenannte „gesättigte“ Ringe aus Kohlenstoffatomen, die in Arzneimittelmolekülen häufig vorkommen, nicht möglich.

„Um das gleiche Ergebnis zu erzielen, musste man bisher einen De-novo-Ansatz verfolgen – was wir eine Cyclisierungsreaktion nennen –, bei dem eine neue Ringstruktur aus einer azyklischen Kette gebildet wurde. Mit dieser neuen Methode können wir eine bestehende direkt modifizieren.“ „Ring, um einen Cyclisierungsprozess zu vermeiden, der sich oft als schwierig erweisen kann“, sagt der leitende Autor der Studie, Jin-Quan Yu, Ph.D., vom Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry und dem Frank and Bertha Hupp Professor in der Abteilung für Chemie bei Scripps Research .

„Zusätzlich zur Einsparung von Schritten kann diese beispiellose Synthesestrategie neue chemische Möglichkeiten für die Arzneimittelentwicklung eröffnen, da strukturell unterschiedliche Substrate in den Ring eingebaut werden.“

Yu und sein Labor sind bereits für ihre Innovationen in der CH-Funktionalisierung bekannt, einer leistungsstarken Methode zum Aufbau komplexer organischer Moleküle zur Herstellung neuer Arzneimittel und anderer wertvoller kommerzieller Verbindungen. Bei diesem Ansatz verwenden Chemiker Liganden und Katalysatoren, um ein Wasserstoffatom (H) von einem Kohlenstoffatom (C) an einer gewünschten Position auf einem organischen Molekül zu trennen. Diese Trennung ermöglicht es einem neuen Molekülcluster, einer sogenannten funktionellen Gruppe, sich an die Stelle zu binden, an der sich zuvor das Wasserstoffatom befand.

Die meisten Moleküle, die zum Aufbau neuer Medikamente verwendet werden, bestehen aus Ringen aus Kohlenstoffatomen, auch Carbocyclen genannt. Teilweise dank Yus Gruppe ist die CH-Funktionalisierung von Kohlenstoffatomen an diesen Ringen in vielen Fällen relativ einfach geworden. Dieser Ansatz ist jedoch oft nicht anwendbar, wenn sich die vorhandene funktionelle Gruppe, die zur Verankerung des Liganden und des Katalysators benötigt wird, direkt gegenüber der gewünschten CH-Funktionalisierungsstelle im Ring befindet.

„Wir nennen dieses Szenario ‚Flussüberquerung‘, und es war äußerst herausfordernd, da der Palladiumkatalysator eine gespannte ‚Brücke‘ bilden muss, die die vorhandene funktionelle Gruppe und die gewünschte Kohlenstoffstelle auf der anderen Seite des Rings verbindet“, sagt Yu.

Am schwierigsten sind die Fälle, in denen die Kohlenstoffringstrukturen „gesättigt“ sind, was bedeutet, dass ihre Kohlenstoffe nur durch einzelne Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen verbunden sind. Gesättigte Kohlenstoffringe kommen in der pharmazeutischen Chemie häufig vor, sind jedoch schwierigere Ziele für die CH-Funktionalisierung, teilweise weil die CH-Bindungen im Vergleich zu den CC-Doppelbindungen ungesättigter Kohlenstoffringe eine geringere Affinität zu Metallkatalysatoren aufweisen.

Das Yu-Labor hat die CH-Funktionalisierung über ungesättigte Ringe hinweg erreicht, aber es gab bisher keine Möglichkeit, dies über einen gesättigten Ring hinweg zu erreichen.

In der Studie waren Yu und sein Team, darunter die Co-Erstautoren Guowei Kang, Ph.D., Daniel Strassfeld, Ph.D. und Tao Sheng, Ph.D., allesamt Postdoktoranden im Yu-Labor, in der Lage – nach Monaten des Versuchs und Irrtums – die Entwicklung von Chinuclidin-Pyridon- und Sulfonamid-Pyridon-Liganden, die eine Kreuzringfunktionalisierung mit gesättigten Kohlenstoffringen ermöglichen. Sie zeigten, dass der Ansatz für Ringe mit vier bis acht Kohlenstoffatomen innerhalb einer Vielzahl von Molekülen funktionieren kann.

Die Forscher demonstrierten die neue Technik durch die einfache Funktionalisierung von Molekülen, die zur Entwicklung zukünftiger Medikamente verwendet werden, darunter Verbindungen namens Histon-Deacetylase-Inhibitoren, die derzeit als potenzielle Krebsbehandlungen untersucht werden.

„Wir gehen davon aus, dass dieses neue Werkzeug die Synthese einer großen Klasse carbozyklischer Moleküle, die in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden, erheblich vereinfachen und den chemischen Raum für die Entdeckung neuer und besserer Medikamente erweitern wird“, sagt Yu.

Mehr Informationen: Jin-Quan Yu, Transannulare C-H-Funktionalisierung von Cycloalkancarbonsäuren, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z. www.nature.com/articles/s41586-023-06000-z

Zeitschrifteninformationen:Natur

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