Katalytische asymmetrische Synthese von Cannabinoiden und Menthol aus Neral

Nature Band 615, Seiten 634–639 (2023)Diesen Artikel zitieren

19.000 Zugriffe

3 Zitate

80 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Die selektive Umwandlung von natürlichem oder synthetischem Neral in (1R,6S)-trans-Isopiperitenol würde nachhaltige Wege zu Menthol1,2 und Cannabinoiden3,4,5 ermöglichen und beschleunigen. Allerdings wurde diese Reaktion als unmöglich angesehen, da ihr Produkt gegenüber den erforderlichen Säurekatalysatoren reaktiver ist als ihr Ausgangsmaterial, was zu mehreren Nebenprodukten führt6,7,8,9. Wir zeigen nun, dass eine unsymmetrische, starke und begrenzte chirale Säure, ein hochfluoriertes Iminoimidodiphosphat, diesen Prozess mit ausgezeichneter Effizienz und Selektivität katalysiert. Die Ausweitung der Methode auf andere α,β-ungesättigte Aldehyde könnte den Zugang zu neuen Cannabinoiden und Mentholderivaten ermöglichen, die bisher nicht leicht zugänglich waren. Mechanistische Studien legen nahe, dass der eingeschlossene Katalysator diese Reaktion durch die Bindung des Produkts in einer unreaktiven Konformation bewerkstelligt und so dessen Zersetzung verhindert. Wir zeigen auch, wie (1R,6S)-trans-Isopiperitenol leicht in pharmazeutisch nützliche Cannabinoide und Menthol umgewandelt werden kann, jeweils auf den bisher kürzesten und atomökonomischsten Wegen.

Die asymmetrische Cyclisierung von Neral zu Isopiperitenol stellt für Chemiker ein gleichermaßen attraktives und herausforderndes Problem dar. Obwohl (1S,6R)-trans-Isopiperitenol in der Natur vorkommt, würde der Zugang zu seinem Enantiomer, dem nicht-natürlichen (1R,6S)-trans-Isopiperitenol, extrem kurze Wege zu (–)-Menthol1,2 und mehreren Cannabinoiden3,4 ermöglichen. 5. Das wachsende Marktvolumen für synthetisches (–)-Menthol, das in einer Vielzahl von Verbraucherprodukten eingesetzt wird, umfasst Hunderte Millionen US-Dollar. Es wird hauptsächlich als kühlendes und erfrischendes Mittel verwendet, da Menthol ein chemischer Agonist des kälteempfindlichen TRPM8-Kanals ist10. Ebenso sind mehrere Cannabinoide wie Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und Cannabidiol (CBD) für die Behandlung von Nebenwirkungen in der Krebstherapie zugelassen und erweisen sich als vielversprechend gegen mehrere Krankheiten11,12. Cannabinoide zielen auf die beiden G-Protein-gekoppelten Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 ab (Ref. 13,14). Die Nachfrage nach Cannabinoiden steigt und geht mit dem aktuellen weltweiten Trend der Legalisierung für medizinische und Freizeitzwecke einher. Daher wird nach immer effizienteren, industriell anwendbaren Wegen zu ihrer Synthese gesucht, die im Idealfall langwierige Extraktionsprozesse aus Pflanzen umgehen. Ein eleganter und ertragreicher Ansatz für Cannabinoide nutzt enantiomerenangereicherte Monoterpenderivate wie p-Mentha-2,8-dien-1-ol15 oder trans-Isopiperitenol3,4. Der Zugang zu diesen Terpenbausteinen, insbesondere Isopiperitenol, erfordert jedoch mehrere Schritte ausgehend von bereits enantiomerenangereicherten Naturstoffen3,16,17.

Trotz erster Bemühungen im späten 19. Jahrhundert, Neral aus Verley18 und Semmler19 in Isopiperitenol umzuwandeln, dauerte es fast 100 Jahre, um seine Komplexität vollständig aufzudecken6,7,8,9. Unter sauren Bedingungen folgt die Cyclisierung von Neral einem schrittweisen Prins-ähnlichen Mechanismus und führt zunächst zu Isopiperitenol. Allerdings ist Isopiperitenol, ein zyklischer Allylalkohol, zwar unter neutralen Bedingungen stabil, selbst unter schwach sauren Bedingungen jedoch nur metastabil und neigt zur Wasserabspaltung, wodurch komplexe Mischungen aus zyklischen Trienen und aromatischen Verbindungen entstehen (Abb. 1). Weitere charakterisierte Nebenreaktionen umfassen Doppelbindungsisomerisierungen und in wässrigen Medien die erneute Zugabe von Wasser, wodurch verschiedene Alkohole entstehen. Obwohl eine Vielzahl von Reaktionsbedingungen zuvor eingehend untersucht wurde, kann Isopiperitenol nur in geringen Ausbeuten isoliert werden, sodass es lediglich ein Reaktionszwischenprodukt ist. In der Zwischenzeit wurden erhebliche Fortschritte bei der katalytischen asymmetrischen intramolekularen Carbonyl-En- und Prins-Cyclisierung olefinischer Carbonylverbindungen erzielt20,21,22,23.

a, Selektivitätsprobleme bei der Cyclisierung von Neral nannten das „Dilemma von Neral zu Isopiperitenol“ und Isopiperitenol als wertvolles chirales Poolmaterial bei der Synthese von Cannabinoiden und Menthol. b, Die erste asymmetrische, selektive Cyclisierung von Neral zu Isopiperitenol unter begrenzter Brønsted-Säure-Katalyse.

Beispielsweise haben wir eine hoch enantioselektive Brønsted-Säure-katalysierte Carbonyl-En-Cyclisierung21 beigesteuert, die über einen Prins-Mechanismus verläuft und fünfgliedrige Ringprodukte ergibt. Allerdings ist die Reaktivität gegenüber Sechsringen unzureichend und α,β-ungesättigte Aldehyde werden in dieser Studie nicht untersucht. Erst kürzlich berichtete die Jacobsen-Gruppe über intramolekulare Prins-Typ-Cyclisierungen von α,β-ungesättigten Aldehyden unter Verwendung einer kooperativen Wasserstoffbrückendonor-Katalyse23. Dieses System scheint auf arylsubstituierte Substrate beschränkt zu sein, und β,β-Dialkylaldehyde wie Neral fehlen in diesem Bericht. Inspiriert durch ein langjähriges Interesse an der Chemie von Citral und ermutigt durch unsere früheren Studien zur durch Einschluss kontrollierten Reaktivität, beispielsweise bei einzelnen Aldolisierungen von Acetaldehyd-Enolaten24 und konformativ induzierten Nazarov-Cyclisierungen25, interessierten wir uns für das „Neral-zu-Isopiperitenol-Dilemma“ ( Abb. 1). Wir erwarteten von einem Mitglied unseres leicht abstimmbaren begrenzten Brønsted-Säure-Katalysatorportfolios, dass es eine ausreichende Reaktivität und Enantioselektivität bietet und die reibungslose asymmetrische Cyclisierung des kleinen und untechnischen Neral-Substrats ermöglicht, während wir gleichzeitig hofften, dass enzymähnliche Einschlusseffekte die Produktzersetzung verhindern könnten. Hier berichten wir über die Entwicklung eines neuen Typs einer unsymmetrischen und hochfluorierten eingeschlossenen Säure, die Neral in (1R,6S)-trans-Isopiperitenol umwandelt und so einen asymmetrischen Zugang zu fünf nützlichen Cannabinoiden sowie zu Menthol und Piperitol bietet kürzester und atomökonomischster Weg, über den bisher berichtet wurde.

Zu Beginn wurden in der gezielten Reaktion mehrere mineralische und organische achirale Brønsted-Säuren getestet, die einen breiten pKa-Bereich abdecken (Ergänzende Informationen). In Übereinstimmung mit früheren Berichten6,7,8,9 hängt die Aktivierung von Neral (1) stark von der Acidität des Katalysators ab. Während milde Säuren kaum eine Umwandlung zeigen, aktivieren stärkere Säuren das Substrat leicht. Diese Reaktivität geht jedoch normalerweise mit der schnellen Zersetzung von Isopiperitenol (2) einher, was zu einer unselektiven Reaktion führt.

Der für diese Umwandlung erforderliche ideale Säurekatalysator muss daher einen bestimmten pKa-Schwellenwert erreichen, um Aldehyd 1 zu aktivieren und gleichzeitig die Zersetzung von 2 zu unterdrücken. Wir haben die höhere Reaktivität von Isopiperitenol im Vergleich zu Neral mit achiraler Säure 3 (pKa = 5,8, MeCN) beispielhaft bestätigt Überwachung der 1H-Kernspinresonanzreaktion (NMR) (Abb. 2). Bei Verwendung von Säure 3 blieb Neral (1) größtenteils unreagiert (Umwandlung weniger als 10 %) und Isopiperitenol (2) wurde innerhalb von 20 Stunden zu fast der Hälfte abgebaut, was die vorliegende Herausforderung deutlich verdeutlicht. Der Vergleich der leicht einstellbaren eingeschlossenen Brønsted-Säure-Katalysatoren 4–6 gibt Aufschluss über die Bedeutung der Eingrenzung sowie der Innenkernarchitektur für die Katalyse der gezielten Cyclisierung (Abb. 2). Tatsächlich stellen wir fest, dass nicht nur eine gewisse Säure erforderlich ist, um ein Gleichgewicht zwischen der Aktivierung von Aldehyd 1 und der Zersetzung von Allylalkohol 2 zu erreichen, sondern auch ein nicht C2-symmetrischer innerer Kern. Dementsprechend vereinen Iminoimidodiphosphate (iIDP), die über ein bifunktionelles Innenkernsystem mit einer sauren P=NHTf-Einheit und einer basischen P=O-Einheit verfügen, hervorragende Reaktivität und Selektivität für die Cyclisierung von Neral (1) zu Isopiperitenol (2). Wir waren fasziniert, als wir herausfanden, dass die besten Ergebnisse mit dem hochfluorierten iIDP-Katalysator 5 erzielt wurden, der (1R,6S)-trans-Isopiperitenol in guter Ausbeute (77 %) und ausgezeichneter Diastereo- und Enantioselektivität (dr > 20:1; er =) liefert 99:1) (Abb. 2).

a,b, Vier verschiedene Katalysatoren wurden für die 1H-NMR-Reaktionsüberwachung der Cyclisierung von Neral (a) und der Reaktion von Isopiperitenol zu unerwünschten Nebenprodukten (b) unter optimierten Reaktionsbedingungen verwendet. dr und er wurden durch Gaschromatographie (GC)-Analyse bestimmt. Die gezeigten Zersetzungsprodukte stellen nur die Hauptnebenprodukte dar, die durch 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.

Die Cyclisierung von Neral kann problemlos im Multigramm-Maßstab (>4 g, 35 mmol) ohne Selektivitäts- oder Ausbeuteverlust durchgeführt werden (Abb. 3). Bemerkenswert ist, dass Katalysator 5 in hervorragender Ausbeute (95 %) zurückgewonnen und in weiteren Cyclisierungsreaktionen wiederverwendet werden kann (Ergänzende Informationen).

Hydrierungsreaktionen zu 7 und 9 wurden im 1,0-mmol-Maßstab durchgeführt. Reaktionen auf die Cannabinoide wurden mit einem Überschuss an Isopiperitenol (1,1–1,5 Äquiv.) durchgeführt. Isolierte Ausbeuten nach chromatographischer Reinigung. dr und er wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder GC-Analyse bestimmt. Für den Substratbereich der asymmetrischen katalytischen Cyclisierung von α,β-ungesättigten Aldehyden wurden Reaktionen im 0,25-mmol-Maßstab mit iIDP 5 durchgeführt. Dargestellt ist nur das Haupt-Trans-Diastereoisomer. dr und er wurden durch GC-Analyse bestimmt. TMSOTf, Trimethylsilyltriflat. *Die Reaktion wurde im 0,025-mmol-Maßstab durchgeführt und die Ausbeute wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie unter Verwendung von Mesitylen als internem Standard bestimmt. †Reaktion 24 Stunden lang gerührt. TMSOTf.

Enantiomerenangereichertes (1R,6S)-trans-Isopiperitenol (2) ermöglicht den direkten Zugang zu Menthol, Piperitol und Cannabinoiden. Tatsächlich liefert die erschöpfende Hydrierung von (1R,6S)-trans-Isopiperitenol (2) unter Verwendung von 10 Mol-% des Lindlar-Katalysators eine Ausbeute von 88 % einer Mischung enantiomerenangereicherter Mentholisomeren, in der (–)-Menthol (7) (68 %) und (–)-Isomenthol (8) (26 %) sind die Hauptprodukte. Obwohl die Trennung der isomeren Mentholgemische im Labormaßstab mühsam ist, umfasst die Reinigung im industriellen Maßstab routinemäßig eine Destillation und anschließende Kristallisation26,27. Es sollte beachtet werden, dass trotz der langen Geschichte der technischen Mentholsynthesen, die mehrere hocheffiziente Wege zum stereochemisch reinen Produkt eröffnet haben,26 unsere zweistufige Synthese ausgehend von leicht zugänglichem Neral (1) vollkommen atomökonomisch ist und den kürzesten Weg darstellt bisher berichtet. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die selektive Hydrierung der externen Doppelbindung mit dem Wilkinson-Katalysator Piperitol (9) in hervorragender Ausbeute liefert. Piperitol hat aufgrund seines mittelstarken Kräuterdufts und seiner antimikrobiellen Aktivität Potenzial als Tensid und Geruchsstoff28.

Frühe Berichte von Dethe3 und Mechoulam4 zeigten die vielversprechende Anwendbarkeit von Isopiperitenol in Lewis-Säure-katalysierten Friedel-Crafts-Reaktionen mit Resorcinolen, die Cannabinoide liefern. Die in unseren Händen häufig verwendete Lewis-Säure BF3·Et2O zeigt zwar eine hohe Reaktivität, liefert jedoch typischerweise unsichere und unselektive Reaktionsprofile, was zu langwierigen Reinigungen und geringen Ausbeuten führt. Wir konzentrierten unsere Bemühungen auf zuverlässigere und selektivere Methoden und untersuchten Katalysatoren mit unterschiedlichem Säuregehalt, um selektiv verschiedene Arten von Cannabinoiden zu erhalten. Bemerkenswerterweise gelang der direkte Zugang zu CBD (10) aus Isopiperitenol (2) und Olivetol (12a) in 35 % Ausbeute unter milden Bedingungen unter Verwendung von TsOH·H2O als Katalysator (Abb. 3). Bemerkenswert ist, dass keine weitere Reaktion des Produkts 10 zu den entsprechenden Tetrahydrocannabinolen beobachtet wurde. Diese milden Bedingungen waren für die Synthese des Esters 11 nicht geeignet, da sich Resorcin 12b in der Friedel-Crafts-Reaktion als nicht ausreichend reaktiv erwies. Glücklicherweise lieferte die Verwendung von BF3·Et2O als Katalysator problemlos das gewünschte CBD-Derivat 11 in 61 % Ausbeute. Das bekannteste Δ9-Isomer von THC (13) konnte zuverlässig in 45 % Ausbeute erhalten werden, indem Triflimid als Katalysator in Gegenwart eines Überschusses an Triethylsilan eingesetzt wurde. Unter diesen Lewis-sauren Bedingungen wurde die Isomerisierung zum thermodynamisch stabileren Produkt Δ8-THC (14) erst nach deutlich längeren Reaktionszeiten beobachtet. Tatsächlich konnten Δ8-THC (14) und sein pharmazeutisch relevantes Derivat 15 durch die Reaktion von Isopiperitenol (2) und entweder Olivetol (12a) oder 5-(1,1-Dimethylheptyl)resorcinol (12c) bei Umgebungstemperatur erhalten werden unter Verwendung von 20 Mol-% Trimethylsilyltriflat als Katalysator. Um die Allgemeingültigkeit unserer neuen Methode zu erkunden, untersuchten wir die Cyclisierung weiterer α,β-ungesättigter Aldehyde. Neuartige cyclische Allylalkohole 16–24 wurden in guter bis ausgezeichneter Ausbeute unter Verwendung des optimalen iIDP-Katalysators 5 mit ähnlich hervorragender Enantioselektivität (er > 98:2) erhalten. Obwohl eine Verlängerung der β-Seitenkette gut toleriert wird, führt ein erhöhter sterischer Anspruch zu einem Verlust der Diastereoselektivität (18, dr = 10:1). Bemerkenswert ist, dass die Cyclohexylgruppe im Produkt 24, die sich in unmittelbarer Nähe der aktiven Seite des Katalysators befindet und aktiv an der Reaktion beteiligt ist, die Reaktion verlangsamt, aber hervorragende Enantio- und Diastereoselektivitäten aufrechterhält.

Um den Mechanismus der Cyclisierung von Neral zu Isopiperitenol und die Gründe für die bemerkenswert hohe Selektivität des privilegierten iIDP-Katalysators 5 aufzuklären, wurden NMR-Untersuchungen einschließlich Deuteriummarkierung sowie rechnerische Studien durchgeführt. Erstens bestätigte die Zeitnormalisierungsanalyse im Anschluss an den Bericht von Burés 29, 30 eine Reaktion erster Ordnung im iIDP-Katalysator 5 sowohl für die katalytische Cyclisierung von Neral (1) (Abb. 4a) als auch für die Zersetzung von Produkt 2 (Ergänzende Informationen). Bemerkenswerterweise zeigten die Studien zur Reaktionsreihenfolge eine Abnahme der Reaktionsgeschwindigkeit im Laufe der Zeit, was entweder auf eine Katalysatorzersetzung oder eine Produkthemmung schließen lässt. Zwei verschiedene NMR-Experimente31 bestätigen unabhängig voneinander die Stabilität des Katalysators unter den Reaktionsbedingungen und zeigen eine starke Hemmung der Reaktion durch das Produkt (Abb. 4b), die an die bei Enzymen beobachtete kompetitive Hemmung erinnert. Zu diesem Zeitpunkt vermuteten wir, dass die starke Wechselwirkung des eingeschlossenen Katalysators 5 mit Produkt 2 zur besonderen Selektivität unserer Reaktion beitragen könnte. Tatsächlich zeigten nachfolgende 13C-NMR-Untersuchungen äquimolarer Mischungen von Neral oder Isopiperitenol mit Katalysator 5 signifikante Verschiebungen der Aldehyd- und Alkoholpeaks, was auf Wechselwirkungen beider Einheiten mit dem Katalysator schließen lässt (Ergänzende Informationen). Zweitens stellten wir fest, dass das Doppelbindungsisomer Geranial im Gegensatz zu Neral unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv ist.

a, 1H-NMR-Reaktionsüberwachung zur Bestimmung der Reaktionsreihenfolge im Katalysator nach der Methode von Burés29. b, Zeitliche 1H-NMR-Konzentrationsprofile31 der Reaktion unter verschiedenen Bedingungen. Die Geschwindigkeitsunterschiede zeigen eine starke Produkthemmung in der Cyclisierungsreaktion. c, Oben, Deuterium-markierte Experimente mit 85 % C-8-markiertem Substrat 25. *Die Ausbeute wird durch 1H-NMR-Spektroskopie unter Verwendung von Mesitylen als internem Standard bestimmt und auf der Grundlage des in der Probe vorhandenen Neral berechnet (Z:E-Verhältnis). = 70:30). Unten: 2H-NMR der Produktmischung. d, Vorgeschlagener Katalysezyklus der Brønsted-Säure-katalysierten Cyclisierung von Neral. e, Freie-Energie-Profil für die Cyclisierungsreaktion und den diastereo- und enantiobestimmenden Übergangszustand TSAB. Die stärksten stereokontrollierenden Wechselwirkungen, C−H···F, sind hervorgehoben. f, Berechnete Struktur D, Addukt aus protoniertem Produkt und Katalysator 5.

Darüber hinaus trat keine nennenswerte Doppelbindungsisomerisierung auf und Ausbeute und Selektivität bleiben bei Neral/Geranial-Mischungen hervorragend (Ergänzende Informationen). Drittens wurden im Gegensatz zu unserem vorherigen Bericht21 kovalente Addukte weder durch NMR noch durch Massenspektrometrie beobachtet. Zuletzt wurde ein Deuterium-Markierungsexperiment durchgeführt, um Einblicke in die Natur der Cyclisierungsreaktion (schrittweise vs. konzertiert) zu gewinnen. Dementsprechend wurde Deuterium-markiertes Neral 25 synthetisiert und der Deuteriumeinbau betrug 85 % an C-8 und 15 % an C-9. Im Falle eines konzertierten Carbonyl-En-Mechanismus wäre die Abstraktion eines Deuteriums von C-8 erforderlich. Im Gegensatz dazu könnte ein schrittweiser Prozess, der über ein tertiäres Kation verläuft, zur Abstraktion entweder eines Protons oder eines Deuteriums führen, möglicherweise beeinflusst durch einen kinetischen Isotopeneffekt. Bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion mit Substrat 25 wurden die entsprechenden Allylalkohole 26 und 27 in einer NMR-Ausbeute von 63 % in einem Verhältnis von 90:10 erhalten. Aufgrund dieser Erkenntnisse erschien ein konzertierter Mechanismus weniger wahrscheinlich (Abb. 4c). Da das Verhältnis der Produkte 26 und 27 die Zusammensetzung des Ausgangsmaterials widerspiegelt, sind sowohl ein schrittweiser als auch ein stark asynchroner konzertierter Reaktionsweg plausibel. Auf der Grundlage dieser Studien und früherer Berichte unserer Gruppe21,32 wird der folgende Katalysezyklus vorgeschlagen (Abb. 4d). Nach der anfänglichen Protonierung des Substrats wird das Ionenpaar A gebildet. Die diastereo- und enantioselektivitätsbestimmende CC-Bindungsbildung erfolgt dann schrittweise über Struktur B, die nach Deprotonierung zum Katalysator/Produkt-Komplex C führt. Entweder dieser Komplex oder das Ionenpaar D scheinen der Ruhezustand des Katalysezyklus zu sein und verantwortlich für die beobachtete starke Produkthemmung. Schließlich sollte die Dekomplexierung Produkt 2 liefern und den Katalysator regenerieren.

Um unseren vorgeschlagenen Katalysezyklus zu validieren und die Art des Reaktionsmechanismus (schrittweise oder konzertiert) sowie den Ursprung der Selektivität zu klären, wurden rechnerische Studien durchgeführt. Das Reaktionsprofil auf dem M062X/def2-TZVP +C-PCM-(Toluol)-Niveau der Theorie ist in Abb. 4e dargestellt. Die Wechselwirkung des Substrats mit dem Katalysator im Reaktantenkomplex A1 führt zur einfachen Protonierung von 1 über den Übergangszustand TSAA. Anschließend entsteht eine Ionenpaarstruktur bestehend aus dem protonierten Substrat und iIDP− (A). Anschließend folgt die Reaktion einem schrittweisen Cyclisierungs- (TSAB)/Deprotonierungs- (TSBC) Weg, verläuft über ein hochreaktives carbokationisches Zwischenprodukt (B) und liefert schließlich den Produktkomplex C. Die Produktkatalysatorkomplexe C1 (OH-Säure) und C2 (NH- Säure) unterscheiden sich jeweils nur in der Position des sauren Protons von iIDP (Ergänzende Informationen). Die Wechselwirkung des Produkts mit dem Katalysator in diesem Komplex führt zur Bildung eines stabilen Ionenpaars zwischen dem protonierten Alkoholprodukt und dem iIDP-Anion (D). Dieses Berechnungsergebnis steht im Einklang mit der experimentell beobachteten Produkthemmung. Was die Selektivität der Umwandlung betrifft, beträgt die Energiedifferenz der konkurrierenden Cyclisierungsübergangszustände (TSAB) für jedes der Transprodukte (ΔΔG‡) 3,6 kcal mol−1, was mit dem experimentell beobachteten hohen Grad an Selektivität übereinstimmt. Wir haben auch eine Analyse der wichtigsten nichtkovalenten Wechselwirkungen in diesen Übergangszuständen durchgeführt, um die stereokontrollierenden Faktoren dieser Transformation aufzuklären, wobei wir die Dispersionskorrigierte Dichtefunktionaltheorie in Verbindung mit dem NCI-Tool (Ergänzende Informationen) verwendeten. Unsere Analyse zeigte, dass der stabilste Übergangszustand durch Dispersionskräfte stark stabilisiert wird. Insbesondere weist TSAB drei enge C-H···F-Kontakte auf (Abb. 4e), die erheblich zu seiner Stabilität beitragen.

Es ergibt sich eine faszinierende Erklärung für die ungewöhnliche Vorliebe unseres begrenzten Säurekatalysators für die selektive Verarbeitung von Neral gegenüber seinem normalerweise reaktiveren Reaktionsprodukt. Durch die nichtkovalente Bindung, aber nicht schnelle weitere Umwandlung von Isopiperitenol wird dessen typischerweise beobachtete säurevermittelte Zersetzung verhindert. Mit anderen Worten: Isopiperitenol ist ein „Substrat“ für unseren enzymähnlichen Katalysator, jedoch nur für dessen Protonierung und nicht für dessen Zersetzung. Die berechnete Struktur D (Abb. 4f), die das protonierte Produkt im Hohlraum des Katalysatoranions zeigt, zeigt auch, wie dies erreicht wird. Eine mögliche E2-Eliminierung durch Abstraktion des Protons H-6 in dieser Konformation mit der niedrigsten Energie wird aufgrund einer ungünstigen Orbitalausrichtung und der Unzugänglichkeit dieses Protons zum aktiven Zentrum des Katalysators stereoelektronisch behindert. Darüber hinaus wird ein alternativer E1-Weg energetisch in Frage gestellt, wie erste Berechnungen nahelegen (Ergänzende Informationen). Eine hypothetische Deprotonierung von H-10 in der äußeren Sphäre durch einen anderen Katalysator scheint ebenfalls unwahrscheinlich, da die Zersetzung einer Reaktionskinetik erster Ordnung folgt. Daher glauben wir, dass das begrenzte aktive Zentrum unseres Katalysators Produkt 2 schützt, indem es seine Zersetzung stereoelektronisch, sterisch und energetisch begünstigt. Die hier vorgestellten Methoden können die Synthese von Menthol erleichtern und die Produktion von Cannabinoiden ausgehend von billigen und leicht verfügbaren nicht-chiralen Materialien unterstützen. Wir gehen davon aus, dass die hier vorgestellten Konzepte bei der Entwicklung anderer anspruchsvoller Transformationen zum Einsatz kommen werden.

Die experimentellen Verfahren und analytischen Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Manuskript und in der ergänzenden Informationsdatei verfügbar. Rohe und unverarbeitete NMR-Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Van Dyk, MS, Van Rensburg, E. & Moleleki, N. Hydroxylierung von (+)-Limonen, (−)-α-Pinen und (−)-β-Pinen durch ein Hormonema sp. Biotechnologie. Lett 20, 431–436 (1998).

Artikel Google Scholar

Selifonov, SA Methoden zur Herstellung von (−)-Menthol und sauerstoffhaltigen Menthanverbindungen. WO 2004/013339 A1 (2004).

Dethe, DH, Erande, RD, Mahapatra, S., Das, S. & Kumar, BV Schutzgruppenfreie enantiospezifische Totalsynthesen strukturell vielfältiger Naturstoffe der Tetrahydrocannabinoid-Familie. Chem. Komm. (Camb) 51, 2871–2873 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hanus, LO et al. Enantiomere Cannabidiol-Derivate: Synthese und Bindung an Cannabinoidrezeptoren. Org. Biomol. Chem. 3, 1116–1125 (2005).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mechoulam, R. et al. Fluorierte CBD-Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen davon. WO 2017/008136 A1 (2017).

Horiuchi, R., Otsuki, H. & Okuda, O. Aufbau von zwei neuen Terpenen, Menogen und Menogeren (C10H16 und C10H14) – der Mechanismus der Zyklisierung von Citronellal und Citral. Stier. Chem. Soc. Jpn 14, 501–507 (1939).

Artikel Google Scholar

Price, CC & Dickman, ML Kinetik der säurekatalysierten Cyclisierung von Citral und Citronellal. Ind. Eng. Chem. 40, 257–261 (1948).

Artikel CAS Google Scholar

Clark, BC, Powell, CC & Radford, T. Die säurekatalysierte Cyclisierung von Citral. Tetrahedron 33, 2187–2191 (1977).

Artikel CAS Google Scholar

Peacock, VE & Kuneman, DW Hemmung der Bildung von α-p-Dimethylstyrol und p-Cymen-8-ol in einem kohlensäurehaltigen Citral-haltigen Getränkesystem. J. Agrar. Lebensmittelchem. 33, 330–335 (1985).

Artikel CAS Google Scholar

Voets, T. et al. Das Prinzip des temperaturabhängigen Gatings in kälte- und wärmeempfindlichen TRP-Kanälen. Natur 430, 748–754 (2004).

Artikel CAS PubMed ADS Google Scholar

Grotenhermen, F. Pharmakologie von Cannabinoiden. Neuroendokrinol. Lette. 25, 14–23 (2004).

CAS PubMed Google Scholar

Whiting, PF et al. Cannabinoide für medizinische Zwecke. JAMA 313, 2456–2473 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hua, T. et al. Kristallstrukturen des Agonisten-gebundenen menschlichen Cannabinoidrezeptors CB1. Natur 547, 468–471 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hua, T. et al. Aktivierungs- und Signalmechanismus, der durch Cannabinoidrezeptor-Gi-Komplexstrukturen aufgedeckt wird. Zelle 180, 655–665 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Razdan, RK, Dalzell, HC & Handrick, RG Haschisch. Eine einfache einstufige Synthese von (−)-delta1-Tetrahydrocannabinol (THC) aus p-Mentha-2,8-dien-1-ol und Olivetol. Marmelade. Chem. Soc. 96, 5860–5865 (1974).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Guillon, J., Rioult, J.-P. & Robba, M. Neue Synthese von Isopiperitenol, zuvor aus Cymbopogon-Arten isoliert. Geschmacksfragr. J.15, 223–224 (2000).

3.0.CO;2-B" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1099-1026%28200007%2F08%2915%3A4%3C223%3A%3AAID-FFJ901%3E3.0.CO%3B2-B" aria-label="Article reference 16" data-doi="10.1002/1099-1026(200007/08)15:43.0.CO;2-B">Artikel CAS Google Scholar

Golliher, AE et al. Verwendung von (+)-Carvon für den Zugang zu neuen Derivaten von (+)-ent-Cannabidiol: die ersten asymmetrischen Synthesen von (+)-ent-CBDP und (+)-ent-CBDV. Tetraeder Lett. 67, 152891 (2021).

Verley, MA Wirkung von Säuren auf Citral. Stier. Soc. Chem. Fr.21, 409–418 (1899).

Google Scholar

Semmler, F. W. Über olefinische Bestandtteile ätherischer Öle. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 24, 201–211 (1891).

Grachan, ML, Tudge, MT & Jacobsen, EN Enantioselektive katalytische Carbonyl-En-Cyclisierungsreaktionen. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 47, 1469–1472 (2008).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, L. et al. Begrenzte säurekatalysierte asymmetrische Carbonyl-En-Cyclisierung. Marmelade. Chem. Soc. 137, 13268–13271 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ishihara, H., Huang, J., Mochizuki, T., Hatano, M. & Ishihara, K. Enantio- und diastereoselektive Carbonyl-En-Cyclisierungs-Acetalisierungs-Tandemreaktion, katalysiert durch Tris(pentafluorphenyl)boran-unterstützte chirale Phosphorsäuren. ACS Catal. 11, 6121–6127 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Kutateladze, DA & Jacobsen, EN Die kooperative Wasserstoffbrückendonor-Katalyse mit Chlorwasserstoff ermöglicht hoch enantioselektive Prins-Cyclisierungsreaktionen. Marmelade. Chem. Soc. 143, 20077–20083 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schreyer, L. et al. Eingeschlossene Säuren katalysieren asymmetrische Einzelaldolisierungen von Acetaldehydenolaten. Wissenschaft 362, 216–219 (2018).

Artikel CAS PubMed ADS Google Scholar

Ouyang, J., Kennemur, JL, De, CK, Farès, C. & List, B. Starke und begrenzte Säuren ermöglichen eine katalytische asymmetrische Nazarov-Cyclisierung einfacher Divinylketone. Marmelade. Chem. Soc 141, 3414–3418 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dylong, D., Hausoul, PJC, Palkovits, R. & Eisenacher, M. Synthese von (−)-Menthol: industrielle Synthesewege und aktuelle Entwicklung. Geschmacksfragr. J. 37, 195–209 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Brink, R., Heuer, L., Kuhlmann, S., Mechelhoff, M. & Pfohl, O. Trennung isomerer Mentholverbindungen. US9.024.079 B2 (2015).

Cornmell, RJ et al. Antimikrobielle Zusammensetzung. US2015/0050220 A1 (2015).

Burés, J. Eine einfache grafische Methode zur Bestimmung der Ordnung im Katalysator. Angew. Chem. 128, 2068–2071 (2016).

Artikel ADS Google Scholar

Nielsen, CDT & Burés, J. Visuelle kinetische Analyse. Chem. Sci. 10, 348–353 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Baxter, RD, Sale, D., Engle, KM, Yu, J.-Q. & Blackmond, DG Mechanistische Erklärung ungewöhnlicher Kinetiken bei der Pd-katalysierten C-H-Olefinierung. Marmelade. Chem. Soc. 134, 4600–4606 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Díaz-Oviedo, CD, Maji, R. & List, B. Die katalytische asymmetrische intermolekulare Prins-Reaktion. Marmelade. Chem. Soc. 143, 20598–20604 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

Großzügige Unterstützung durch die Max-Planck-Gesellschaft, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Leibniz-Preis an BL und im Rahmen der deutschen Exzellenzstrategie – EXC 2033–390677874 – RESOLV und des Europäischen Forschungsrats (ERC, Forschungs- und Forschungsprogramm Horizont 2020 der Europäischen Union). Innovationsprogramm „C–H Acids for Organic Synthesis, CHAOS“ Advanced Grant Agreement Nr. 694228). Die Autoren danken Alexander Zwerschke für seine Beiträge zur Synthese und C. David Diáz-Oviedo für die Bereitstellung von Katalysatoren. Wir danken Oleg Grossmann für die fruchtbaren Gespräche. Wir danken auch den Technikern unserer Gruppe und den Mitgliedern unserer GC-, MS-, HPLC- und NMR-Serviceabteilungen, insbesondere Veronika Dietl, Sandra Eichler und Phil Hesse von der GC-Abteilung, für ihren hervorragenden Service.

Open-Access-Förderung durch die Max-Planck-Gesellschaft.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Hui Zhou, Roberta Properzi

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Germany

Joyce AA Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Johanna Nienhaus & Benjamin List

Abteilung für Chemie, Biologie und Biotechnologie, Universität Perugia, Perugia, Italien

John Bistoni

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

BL hat das Projekt entworfen und überwacht. Nach ersten Experimenten von HZ entwickelte und optimierte JAAG die Cyclisierungsreaktion. JAAG und JN führten die Substratsynthesen durch. JAAG führte die groß angelegten Reaktionen von Neral, den anderen α,β-ungesättigten Substraten und die Hydrierungsexperimente durch. RP und HZ führten die Synthese der Cannabinoide durch. JAAG und RP synthetisierten das deuterierte Substrat. ML führte die kinetischen Studien mittels NMR-Spektroskopie durch, zusammen mit JAAG und RPGB führten die rechnerischen Studien durch. JAAG, RP und BL haben das Manuskript geschrieben. JAAG und BL haben das Manuskript überarbeitet.

Korrespondenz mit Benjamin List.

Ein Patent zur Synthese von Iminoimidodiphosphaten (iIDP)-Katalysatoren wurde angemeldet (Patent-Nr. WO 2017/037141 A1, EP 3 138 845 A1). Darüber hinaus wurde ein Patent für eine verbesserte Synthese von Imidodiphosphoryl-abgeleiteten Katalysatoren unter Verwendung von Hexachlorphosphazoniumsalzen angemeldet (Patent-Nr. EP 3 981 775 A1). Die Autoren meldeten außerdem ein Patent auf die säurekatalysierte Cyclisierung von α,β-ungesättigten Aldehyden und deren Anwendung in der Synthese von Menthol und Cannabinoiden an (Patent-Nr. EP 4 023 626 A1).

Nature dankt Spyros Nikas und Thanh C. Ho für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

XYZ-Koordinaten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Grimm, JAA, Zhou, H., Properzi, R. et al. Katalytische asymmetrische Synthese von Cannabinoiden und Menthol aus Neral. Natur 615, 634–639 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

Zitat herunterladen

Eingegangen: 20. August 2022

Angenommen: 20. Januar 2023

Veröffentlicht: 01. März 2023

Ausgabedatum: 23. März 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.