Iridium

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 3344 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die direkte asymmetrische reduktive Aminierung ist eine der effizientesten Methoden zum Aufbau chiraler Amine, bei der die Auswahl der anwendbaren Aminkupplungspartner eine erhebliche Herausforderung darstellt. In dieser Studie beschreiben wir, dass primäre Alkylamine effektiv als N-Quellen bei der direkten asymmetrischen reduktiven Aminierung dienen, die durch den Iridium-Vorläufer und sterisch abstimmbare chirale Phosphoramidit-Liganden katalysiert wird. Die dichtefunktionaltheoretischen Untersuchungen des Reaktionsmechanismus legen nahe, dass die Alkylaminsubstrate als Ligand von Iridium fungieren, der durch eine (N)HO(P)-Wasserstoffbrückenbindung verstärkt wird, und dass die Hydridaddition über einen Übergangszustand in der äußeren Sphäre erfolgt, in dem Dabei spielt die Cl-H-H-Brücke eine wichtige Rolle. Durch dieses prägnante Verfahren wurden Cinacalcet, Tecalcet, Fendilin und viele andere verwandte chirale Amine in einem einzigen Schritt mit hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Enantioselektivität synthetisiert.

Enantiomerenangereicherte N-Alkylamine sind häufige Strukturmotive für pharmazeutische Wirkstoffe (Abb. 1a). Die steigende Nachfrage hat die Entwicklung neuer und effizienter Methoden für ihre Synthese vorangetrieben1,2,3, darunter zwei praktische und hocheffiziente Routen, asymmetrische Hydrierung4,5,6,7,8,9 und reduktive Aminierung10,11,12,13, 14,15 (Abb. 1b). Die direkte asymmetrische reduktive Aminierung (DARA) ist einer der effizientesten Ansätze für den Aufbau chiraler Amine, da sie die Kupplung von Ketonen mit Aminen in einem einzigen Schritt ermöglicht, anstatt einen Umweg über die Herstellung, Reduktion und/oder Reduktion von Iminen/Enaminen zu nehmen nach N-Entschützung. Da bei der übergangsmetallkatalysierten DARA einige Fortschritte erzielt wurden, ist der Anwendungsbereich der Aminkupplungspartner immer noch sehr begrenzt. Abgesehen von den intramolekularen DARAs16,17,18,19,20,21,22,23 fallen die meisten gemeldeten N-Quellen von DARAs im Allgemeinen in drei Kategorien: anorganische Ammoniumsalze24,25,26,27,28,29/Ammoniak30 für Synthese primärer Amine; Arylamine31,32,33,34,35, die häufig verwendeten N-Quellen, obwohl die N-Ar-Gruppe im Produkt oft unerwünscht ist und entfernt werden muss, was zu sekundären chiralen Aminprodukten führt; und ein Beispiel für sekundäre Aminquellen für den Aufbau tertiärer chiraler Aminprodukte36. Darüber hinaus gibt es einige andere sporadisch gemeldete spezielle Amine, darunter Benzylamine37,38, Diphenylmethylamin39,40,41, Hydrazin42 und Hydrazide43,44.

a Stellt N-Alkyl-Arzneimittel dar. b Praktische Methoden zur Synthese von N-Alkylaminen. c Diese Arbeit: Primäre Alkylamine als N-Quellen für DARA.

Bisher gab es nur ein Beispiel, das ein Alkylamin, MeNH2, als N-Kupplungspartner in übergangsmetallkatalysierten DARAs45 verwendete, und einige Fälle, in denen spezielle Alkylamine wie Benzylamine38,39 Diphenylmethylamin39,40,41 und Allylamin46, verwendet. Sogar die Literatur zur asymmetrischen Hydrierung entsprechender N-Alkylimine zur direkten Bildung der N-Alkylamine ist außerordentlich rar47,48,49,50,51,52, wobei in zwei Fällen die N-Alkylamine in situ umgewandelt wurden N-SiH2Ph- und N-Boc-Produkte, um die Hemmwirkung auf die Katalysatoren zu verringern49,50,51. Einer der Hauptgründe für diese Einschränkung in der DARA-Forschung ist, dass die Alkylgruppen nicht über sekundäre Wechselwirkungen, beispielsweise Wasserstoffbrücken, π-Effekte und elektrostatische Wechselwirkungen, mit den funktionierenden katalytischen Spezies koordinieren oder mit ihnen interagieren konnten.

Die hemmende Wirkung stickstoffhaltiger Spezies, in diesem Fall insbesondere der elektronenreichen N-Alkylamine und -imine, auf den Katalysator ist ebenfalls ein wichtiger Faktor. Eine weitere Schwierigkeit, die den effektiven Nutzen primärer Alkylamine in DARAs beeinträchtigt, besteht darin, dass es sich bei den direkten Produkten um sekundäre Amine handelt, die als neue Kopplungspartner dienen könnten, um mit Ketonsubstraten weiter zu reagieren und tertiäre Amine zu bilden36. Wir postulieren, dass die Anwendung von leicht sterisch abstimmbaren chiralen Liganden, die in der Lage sind, die Position der Alkylgruppen während des katalytischen Prozesses zusammen mit den Beschleunigungen durch die Additive effizient einzuschränken, dieses Problem lösen kann.

Hier berichten wir über eine hocheffiziente DARA verschiedener Ketone mit primären Alkylaminen für die Synthese entsprechender chiraler sekundärer N-Alkylamine, katalysiert durch 0,05 Mol-% Iridium-Phosphoramidit-Komplex (Abb. 1c). Die entwickelten chiralen Phosphoramidit-Liganden mit sperrigen 3,3′-1-Naphthylsubstituenten bewältigen den enantioselektiven Prozess der Reaktion erfolgreich ohne sekundäre Wechselwirkungen zwischen den Alkylgruppen und dem katalytischen Komplex. Darüber hinaus wurden Computerstudien durchgeführt, um nützliche Informationen über den Reaktionsmechanismus zu liefern und einen Hydridadditionsweg in der äußeren Sphäre aufzudecken, bei dem zwei H-Brückenbindungen, eine zwischen (P)O des chiralen Phosphoramidit-Liganden und (N)H und das andere zwischen dem Chlor auf Iridium und dem Iminsubstrat spielen wichtige Rollen.

Die vorliegende Studie wurde durch die direkte reduktive Aminierung von Acetophenon 1 und 3-Phenylpropylamin 2 eingeleitet, um ein Alkylamin nachzuahmen, das durch den in situ aus [Ir(cod)Cl]2 und H8-BINOL-basierten chiralen Katalysatoren erzeugten Katalysator katalysiert wurde Ligand L1 (Tabelle 1). Die einzähnigen Phosphoramiditliganden haben aufgrund ihrer hohen Einstellbarkeit sowohl der elektronischen als auch sterischen Eigenschaften sowie ihrer einfachen und kostengünstigen Herstellung in zahlreichen katalytischen Forschungsbereichen Erfolg gehabt53,54. Aus dem kurzen Lösungsmittelscreening können wir ersehen, dass, obwohl mehrere Lösungsmittel zu hervorragenden Ausbeuten der Reaktion führten, nur protisches Methanol und Trifluorethanol eine mäßige Enantioselektivität zeigten (Tabelle 1, Einträge 1–6).

Um die einfache Feinabstimmungsfunktion dieser Art von Liganden ausreichend auszunutzen, haben wir das H8-BINOL-Rückgrat gezielt durch die Einführung von Methyl-, Phenyl- und 1-Naphthylgruppen an den 3,3′-Positionen modifiziert und die Liganden L2, L3 synthetisiert , und L4. Im Vergleich zu den Ergebnissen von L1 verringerten sich die Reaktionsausbeute und die Enantioselektivität von L2 um 17 % bzw. 11 %, was darauf hindeutet, dass die Methylgruppen an den 3,3′-Positionen die ordnungsgemäße Koordination des Substrats an den Übergangsmetallkomplex beeinträchtigten. Während die Substituenten zu Phenylgruppen erweitert wurden, verbesserte sich der ee-Wert deutlich auf 69 % (Tabelle 1, Eintrag 8). Um die Größe der eingebetteten Segmente in 1-Naphthylgruppen (L4) weiter zu vergrößern, wurde die Enantioselektivität auf 86 % erhöht (Tabelle 1, Eintrag 9). Die verbesserte Stereoselektivität deutet darauf hin, dass die geräumigen 1-Naphthylgruppen an L4 das Iminsubstrat für eine bessere sterische Differenzierung effektiv einschließen könnten (Abb. 2)55

a Strukturen entwickelter Liganden. b Ligand-Substrat-Wechselwirkungen.

Additive in DARA-Reaktionen haben sich als vollkommen geeignet erwiesen, sowohl die Reaktionsreaktivität als auch die Selektivität deutlich zu verbessern31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,56,57, 58. Es ist bekannt, dass Titanisopropoxid die Bildung der Imin-Zwischenprodukte erleichtern kann59. Einige andere übliche Zusatzstoffe, Jod, Brønsted/Lewis-Säuren/Basen und nichtkoordinierte Anionen wurden ebenfalls bewertet (Tabelle 1, Einträge 10–14). Unter anderem steigerte die Lewis-Säure FeCl3 effektiv die Reaktionsausbeute und Stereoselektivität (Tabelle 1, Eintrag 14). Ein weiteres Lösungsmittelscreening ergab, dass die Kombination von Trifluorethanol und Methylacetat einen zufriedenstellenden ee-Wert von 97 % bei einer hervorragenden Reaktionsausbeute lieferte. Wir vermuteten, dass es Brønsted-Säure-HCl war, das durch Hydrolyse der Lewis-Säure FeCl3 im Reaktionssystem erzeugt wurde und die Stereoselektivität erfolgreich förderte. Dies wurde durch das Ergebnis der bloßen Zugabe von 30 Mol-% Hydrochloridsalz von 2 bewiesen (Tabelle 1, Eintrag 17). Auch wenn die Katalysatorbeladung auf 0,02 Mol-% reduziert wurde, verlief die Reaktion immer noch reibungslos ohne signifikante Erosion der Reaktivität und Selektivität mit 88 % Ausbeute und 95 % ee (Tabelle 1, Eintrag 19).

Basierend auf den optimalen Bedingungen für unser Iridium-katalysiertes DARA wurde zunächst die Bandbreite aromatischer Ketone mit 3-Phenylpropylamin 2 als repräsentativem Aminpartner unter Anwendung von 0,05 Mol-% des in situ erzeugten Iridiumkatalysators untersucht (Abb. 3a). In Fällen, in denen die Enantiomere der Produkte nicht mit verfügbaren chiralen HPLC-Säulen getrennt werden konnten, wurde stattdessen Benzylamin als Kopplungspartner der Ketone verwendet. Zunächst untersuchten wir die Auswirkungen der elektronischen Eigenschaften und der sterischen Hinderung auf die Reaktionen der substituierten Arylethanone. Es schien, dass die gemeinsamen Substituenten, einschließlich kleiner Gruppen an der ortho-Position, keinen signifikanten Einfluss auf die Reaktionsausbeuten oder die Stereoselektivität (Produkte 3–21) hatten, unabhängig von ihren elektronenziehenden oder spendenden Eigenschaften. Erwähnenswert ist, dass für einige sterisch gehinderte Substrate die entsprechenden Produkte immer noch mit hervorragenden ee-Werten erhalten wurden (Produkte 22–23, 26–29). Um bessere Ergebnisse für die raumfordernden Produkte 27–29 zu erzielen, wurde der modifizierte chirale Ligand L5 (Abb. 3) eingesetzt, der eine höhere Stereoselektivität mit der entgegengesetzten räumlichen Konfiguration als L4 aufwies, was die Vielseitigkeit dieser Ligandenklasse weiter demonstriert. Zu unserer Freude wurden verschiedene funktionelle Gruppen, darunter Nitro (-NO2), Benzyloxy (-OBn), Thioether (-SMe), tert-Butylcarbamat (-NHBoc), Boratester und Ester, währenddessen alle gut vertragen Diese Umwandlung führte dazu, dass die entsprechenden Produkte 30–35 in guten Ausbeuten und mit hervorragenden Enantiomerenüberschüssen erhalten wurden. Das heteroaromatische Keton 2-Acetylthiophen konnte in dieser Reaktion eingesetzt werden, um 36 in hoher Ausbeute und guter Enantioselektivität zu liefern.

a Aromatischer Ketonumfang. b Aminumfang. Bedingungen: [Ir]-L4 0,05 Mol-%; Keton 0,3 mmol, Amin 0,95 Äquiv. (MeNH2 und nPrNH2 waren 1,5 Äquiv.), Ti(OiPr)4 1,2 Äquiv., FeCl3 30 Mol-%, Lösungsmittel (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 °C, 24 h; Die Erträge waren Einzelerträge; Enantiomerenüberschüsse wurden durch chirale HPLC bestimmt, nachdem die Produkte in die entsprechenden Acetamide umgewandelt wurden. aReaktionsbedingungen: [Ir]-L5 0,1 Mol-%, Ti(OiPr)4 1,2 Äquiv., 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en 10 Mol-%, Et3N·HCl 30 Mol-%, MeOAc 2 ml , 60 atm H2, 60 °C, 24 h.

Als nächstes wurde der Anwendungsbereich primärer aliphatischer Amine mit Acetophenon oder 1′-Acetonaphthon als repräsentativen Ketonpartnern untersucht (Abb. 3b). Es ist wichtig anzumerken, dass Benzylamin ein wertvoller Kopplungspartner für DARA war, wobei 1 zum entsprechenden N-Bn-Produkt führte, das unter milden Bedingungen leicht entschützt werden konnte, um α-Phenylethylamin60,61 zu ergeben, einen vielseitigen Baustein und eine häufige Spaltung Reagens in der organischen Synthese. Das aromatische Amin Anilin war als schwächeres Nukleophil auch eine geeignete N-Quelle für die reduktive Kupplungsreaktion mit Acetophenon und lieferte hervorragende Ergebnisse. Die DARAs von 1 und reinen aliphatischen Aminquellen mit linearen oder cyclischen Alkylgruppen verliefen ebenfalls reibungslos und lieferten die Produkte 40–46 mit ausgezeichneter Enantioselektivität und Ausbeute. Wichtig ist, dass N-Quellen mit heteroaromatischen Segmenten wie Furan, Thiophen, Indol und Pyridin erfolgreich reduktiv mit Acetophenon gekuppelt wurden, um die Produkte 47–50 zu liefern. Darüber hinaus tolerierte das katalytische System wirksam NHBoc-, Olefin- und Ether-Funktionsgruppen (Produkte 51–53).

Nachdem wir die DARA-Reaktionen aromatischer Ketone mit Aminen erfolgreich durchgeführt hatten, waren wir an der Anwendbarkeit dieser Iridiumkatalyse in Alkylketonen für die Synthese chiraler aliphatischer Amine interessiert, die aufgrund des Fehlens der oben genannten Methoden schwierig über asymmetrische katalytische Methoden zu synthetisieren sind sekundäre Wechselwirkungen zwischen Substraten und dem katalytischen Komplex62,63. Bisher gibt es nur sehr wenige erfolgreiche DARA-Beispiele für Alkyl-Alkyl-Ketone, bei denen einige spezielle Aminpartner, Aniline, Diphenylmethanamin und Benzhydrazid, genutzt wurden, um mit den Katalysatoren zusätzliche Anker zu erhalten31,32,33,34,35,40. Der Erfolg bei der reduktiven Kupplung aromatischer Ketone veranlasste uns, dieses Protokoll für anspruchsvollere Alkyl-Alkyl-Keton-Substrate zu validieren. Glücklicherweise hat das Iridium-L4-Katalysatorsystem in dieser Substratkategorie gut funktioniert (Abb. 4a). Dementsprechend reagierten verschiedene aliphatische Ketone mit linearen, verzweigten und cyclischen Segmenten erfolgreich mit Alkylaminen und lieferten effektiv die chiralen aliphatischen Amine 54–61 in hervorragenden Ausbeuten und Enantioselektivitäten. Wichtig ist, dass dieses Verfahren auch bei Ketonen und Aminen mit reinen Alkylkomponenten sehr effektiv war und die All-Alkylamine 59–61 lieferte. L6 wurde bei der Synthese der Produkte 60 und 61 für höhere ee-Werte verwendet, was wiederum den Vorteil der einfachen Feinabstimmungseigenschaft dieses Ligandentyps zeigte.

ein aliphatischer Ketonbereich. b Anwendungen in der Synthese von Arzneimitteln und wichtigen Zwischenprodukten. Bedingungen: [Ir]-L4 0,05 Mol-%; Keton 0,3 mmol, Amin 0,95 Äquiv. (MeNH2 war 1,5 Äquiv.), Ti(OiPr)4 1,2 Äquiv., FeCl3 30 Mol-%, Lösungsmittel (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 °C, 24 h; Die Erträge waren Einzelerträge; Enantiomerenüberschüsse wurden durch chirale HPLC oder GC bestimmt, nachdem die Produkte in die entsprechenden Acetamide umgewandelt wurden (für Produkt 59 wurde es in Benzamid umgewandelt). Für die Substrate in Abb. 4a: FeCl3 0 Mol-%, Amin 1,1 Äquiv., Lösungsmittel (CF3CH2OH/MeOAc 1:5) 1,2 ml. Anstelle von L4 wurde a(R)-L6 verwendet. Anstelle von L4 wurde b(S)-L4 verwendet.

Um den praktischen Nutzen zu demonstrieren, wurde eine Reaktion im 10-Gramm-Maßstab durchgeführt (Abb. 4b). Katalysiert durch 0,05 Mol-% des Ir-L4-Komplexes kuppelten 10 Gramm Acetophenon effizient reduktiv mit 8,5 Gramm Benzylamin, um 16,7 Gramm N-Benzyl-1-phenylethan-1-amin 38 in 94 % Ausbeute und 95 % ee zu ergeben. die den Ergebnissen der Reaktion im kleinen Maßstab ähnelten. Um das Potenzial weiter zu demonstrieren, wurde diese Iridiumkatalyse bei der Synthese einer Reihe lebenswissenschaftlich wichtiger Pharmazeutika und wichtiger Zwischenprodukte eingesetzt. Unter Verwendung von 3-(3-(Trifluormethyl)phenyl)propan-1-amin als Aminquelle konnte das kalzimimetische Mittel Cinacalcet mit diesem Protokoll im Gramm-Maßstab in 96 % Ausbeute und 94 % ee synthetisiert werden. Ebenso wurden Tecalcet und Fendilin mit hervorragenden ees und hohen Ausbeuten hergestellt. Mit Methylamin als Kopplungspartner wurden die Schlüsselzwischenprodukte von Rivastigmin und Orvepitant, 62 und 66, effektiv aufgebaut.

Um Einblicke in die vollständigen Reaktionsmerkmale dieser Iridiumkatalyse zu erhalten, führten wir DFT-Rechnungen mit dem Gaussian 09-Programm64 auf der B3LYP-D3-Theorieebene mit dem 6–311 G(d,p)-Basissatz für C, P, N, O durch , F, Cl, H und LANL2DZ für Ir. Da wir im Experiment ein gemischtes Lösungsmittel verwendeten, führten wir die Berechnung in beiden Lösungsmitteln getrennt durch und stellten fest, dass die Energien in CF3CH2OH (siehe Zusatzdaten 1) üblicherweise niedriger sind als in EtOAc (siehe Zusatzdaten 2). Basierend auf den Berechnungsergebnissen und der Literatur zur Iridiumkatalyse65,66,67,68 haben wir einen möglichen Reaktionsweg vorgeschlagen (Abb. 5a) und die Energieprofile zusammengefasst (Abb. 5b). Zur Vereinfachung des Berechnungsprozesses wurden L3, Acetophenon 1 und Methylamin eingesetzt. Zunächst koordiniert Methylamin an Ir und spaltet das in situ aus [Ir(cod)Cl]2 und L3 erzeugte Dimer I69 auf, um Komplex II zu bilden, der im Wesentlichen durch eine H-Brückenanziehung zwischen dem (N)-H von stabilisiert wird Methylamin und (P)-O des chiralen Liganden L3 (Abb. 5b, TS3-S) mit einem H-O-Abstand von 2,0 Å. Dieser Schritt ist mit 12,8 kcalmol−1 recht einfach und exergonisch, gefolgt von der oxidativen Addition, bei der H2 aktiviert wird und über den Übergangszustand TS1 an Ir(I) addiert, um Ir(III) (Zwischenprodukt IV) zu ergeben. Dann koordiniert das ankommende zweite H2-Molekül lieber an die cis-Position von P als an die trans-Position (siehe konkurrierende Zwischenprodukte IV′ und IV″ in Abb. 5), um den Komplex V zu bilden. Und mit Hilfe des Iminsubstrats entsteht dieser Heterospaltung und das resultierende Hydrid addieren sich zu Ir und bilden einen festen Ionenpaarkomplex67 VI über den Übergangszustand TS2 mit einer Aktivierungsbarriere von 9,9 kcalmol−1.

ein Katalysezyklus. b Gibbs-Energieprofile.

Der Ursprung der Enantioselektivität liegt im Schritt der Hydridaddition. Aus dem optimierten Übergangszustand TS3-S können wir ersehen, dass der Abstand zwischen dem Chloridion auf Ir und dem Proton auf Imin 2,53 Å beträgt, was darauf hindeutet, dass eine H-Brücken-Wechselwirkung vorliegt (Abb. 5b). Die Addition des Hydrids von der Si-Seite des Iminsubstrats (TS3-S) ist thermodynamisch um 1,6 kcalmol−1 begünstigt als von der Re-Seite (TS3-R), um das Aminprodukt zu ergeben und mit dem zum Komplex IV zurückzukehren Freisetzung von 26,4 kcalmol−1 der freien Gibbs-Energie. Im konkurrierenden Übergangszustand (TS3-R') besteht eine ähnliche Wasserstoffbrückenwechselwirkung zwischen einem der Hydridionen auf Ir und dem Proton auf Imin (HH 2,22 Å, Abb. 5b). Während des Katalysezyklus koordiniert das Iminsubstrat nicht direkt mit dem Iridiummetallzentrum, d. Die auf Phosphoramidit basierenden Liganden L3 und L4 tragen dazu bei, indem sie das Iminsubstrat in die äußere Sphäre des katalytischen Komplexes zwingen.

Wir haben auch die Gibbs-Energie für die H-Additionswege in der „inneren Sphäre“ berechnet, bei denen sich der Oxidationszustand von Iridium von +1 auf +3 ändert (siehe Ergänzende Daten 3). Den beiden unterschiedlichen Wegen sind die frühen Zwischenprodukte II, III und IV sowie der Übergangszustand TS1 gemeinsam. Verglichen mit dem einzelnen Hydridadditions-Übergangszustand TS3 des „Outer-Sphere“-Wegs gibt es zwei H-Additions-Übergangszustände für den „Inner-Sphere“-Weg, IS-TS2 und IS-TS3, über die zwei Hydride an C addieren und N des Iminsubstrats anschließend. Die freie Gibbs-Energie für den zweiten Übergangszustand, IS-TS3, ist viel höher als die von TS3, wodurch die „äußere Sphäre“-Alternative wahrscheinlicher auftritt.

Zusammenfassend haben wir erfolgreich primäre Alkylamine als N-Quellen in direkten katalytischen asymmetrischen reduktiven Aminierungen einer breiten Palette von Ketonen eingesetzt. Ein bemerkenswertes Merkmal der verwendeten chiralen Phosphoramidit-Liganden ist ihre Einstellbarkeit für die Anpassung an unsere spezifischen Substrate. Mit nur 0,02 Mol-% Katalysator ist das entwickelte Verfahren sowohl für aromatische als auch für aliphatische Ketone wirksam und bietet verschiedene chirale sekundäre Alkylamine mit ausgezeichneter Enantioselektivität und hohen Ausbeuten. Eine Sammlung von Arzneimitteln und wichtigen Zwischenprodukten wurde in einem einzigen Schritt synthetisiert. Das Experiment im 10-Gramm-Maßstab zeigt weiter den praktischen Nutzen dieser Methode. Die DFT-Studien zeigen, dass das Aminsubstrat als Ligand des Übergangsmetallzentrums fungiert und die Hydridaddition über einen Übergangszustand in der äußeren Sphäre erfolgt, in dem es zwei H-Bindungsanziehungen gibt, eine zwischen dem (N)-H des Amins Substrat und (P)-O des chiralen Liganden und die andere zwischen dem Chloridion auf Ir und dem Proton auf dem Imin-Zwischenprodukt. Unser Protokoll erweitert den Anwendungsbereich der N-Kopplungspartner für die aktuelle asymmetrische reduktive Aminierungsforschung erheblich und öffnet die Tür für die direkte und effiziente Synthese verwandter chiraler sekundärer Amine.

In einer mit Stickstoff gefüllten Handschuhbox wurden [Ir(cod)Cl]2 (2,0 mg, 3 mmol) und L4 (3,3 mg, 12,6 mmol) in wasserfreiem Trifluorethanol (2 ml) in einem 10-ml-Fläschchen mit Rührstab gelöst . Die obige Lösung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um in situ den Ir-L4-Komplex zu erzeugen. In ein 5-ml-Fläschchen mit Rührstab wurden die Substrate Keton (0,3 mmol) und Amin (0,29 mmol, 0,95 Äquiv.) gegeben, gefolgt von der Zugabe von wasserfreiem Trifluorethanol (0,5 ml), Ti(OiPr)4 (0,36 mmol, 1,2 Äquiv.), FeCl3 (0,09 mmol, 30 Mol-%) und die Lösung des Ir-L4-Komplexes (50 μL, 0,05 Mol-%). Die Gesamtmenge an Lösungsmittel wurde auf 1,2 ml eingestellt (CF3CH2OH/MeOAc = 1:1). Das resultierende Fläschchen wurde in einen Autoklaven überführt, der dreimal mit H2 gespült und dann mit H2 (40 atm) beschickt und 24 Stunden lang bei 40 °C gerührt wurde. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Wasserstoffgas langsam abgelassen und die Reaktionslösung konzentriert, um die Rohprodukte zu ergeben, die durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc von 10/1 bis 2/1 mit 0,5 % Et3N) gereinigt wurden ), um sich das Endprodukt leisten zu können.

Die Autoren erklären, dass die Daten, die die Schlussfolgerungen dieser Studie stützen, im Artikel und seiner ergänzenden Informationsdatei verfügbar sind.

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Wir danken der National Natural Science Foundation of China (21772155, MC) und dem Scientific Fund of Northwest A&F für die finanzielle Unterstützung. Wir danken dem HPC der Northwest A&F University sehr für die in dieser Arbeit durchgeführten DFT-Berechnungen.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Zitong Wu, Wenji Wang.

Hochschule für Chemie und Pharmazie, Northwest A&F University, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu, Wenji Wang, Haodong Guo, Haizhou Huang und Mingxin Chang

College of Plant Protection, Shaanxi Research Center of Biopesticide Engineering & Technology, Northwest A&F University, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu & Mingxin Chang

Hochschule für Chemie, Chemieingenieurwesen und Materialwissenschaften, Kollaboratives Innovationszentrum für funktionalisierte Sonden für die chemische Bildgebung an den Universitäten von Shandong, Shandong Normal University, 88 Wenhuadong Road, Jinan, 250014, China

Guorui Gao

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ZW und HG legten die Reaktionsbedingungen fest. WW führte die DFT-Berechnungen durch. ZW, GG und HH erweiterten den Substratumfang. MC konzipierte und betreute das Projekt und verfasste das Manuskript. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und kommentierten das Manuskript.

Korrespondenz mit Mingxin Chang.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wu, Z., Wang, W., Guo, H. et al. Iridiumkatalysierte direkte asymmetrische reduktive Aminierung unter Verwendung primärer Alkylamine als N-Quellen. Nat Commun 13, 3344 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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Eingegangen: 09. Februar 2022

Angenommen: 30. Mai 2022

Veröffentlicht: 10. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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